Wyruszyli 26 lipca 1803 z Kronsztadu dwoma statkami "Nadzieja" i "Neva", przepłynęli Atlantyk, wyruszyli w kierunku Alaski, opłynęli Kamczatkę, Wyspy Kurylskie i Sachalin. Przepłynęli obok Chin aż do Oceanu Indyjskiego, opłynęli Afrykę i Europę, a następnie przez Bałtyk powrócili 19 sierpnia 1806 do Moskwy. Podczas trwającej ponad trzy lata podróży Wilhelm Gottlieb Tilesius von Tilenau prowadził badania naukowe z zakresu zoologii, ich efektem były liczne prace dotyczące jamochłonów, ryb i szkarłupni, które opublikowała Cesarska Akademia Nauk. Przez całą podróż wykonywał ilustracje, grafiki i szkice opisywanych zwierząt, napotykanych ludzi, którzy byli obiektami badań etnograficznych. Po powrocie do Rosji został odznaczony Orderem Świętego Włodzimierza, co było równoznaczne z członkostwem w Cesarskiej Akademii Sztuk Pięknych, równocześnie przyznano mu dożywotnią emeryturę w wysokości 300 rubli rocznie. W 1807 poślubił Olympię von Sitzky, córkę polskiego szlachcica i Rosjanki, rok później urodził im się syn Adolf.
Powrót do Niemiec W 1809 ich związek się rozpadł, pięć lat później Tilesius von Tilenau opuścił Rosję i powrócił do rodzinnego miasta. Syna oddał pod opiekę krewnej, a sam poświęcił się pracy naukowej.