W okresie okupacji hitlerowskiej do sierpnia 1940 r. szpital pełnił funkcję lazaretu, a potem stał się lecznicą cywilną, obsadzoną przez delegowanych z Gdańska lekarzy niemieckich.
Po wkroczeniu Wojsk Radzieckich i władzy Ludowej do końca 1945 r. szpital zajmowało głównie wojsko. W 1948 r. po uruchomieniu skrzydła wschodniego liczba łóżek zwiększyła się do 800 w 22 oddziałach specjalistycznych. Szpital podlegał miastu (Szpital Ogólny nr 1), a w latach 1951–1958 i od 1973 był Szpitalem Wojewódzkim. w 1963 roku przy szpitalu powstał oddział onkologiczny fundacji Sue Ryder z 41 łóżkami, a rok później pododdział chirurgii onkologicznej.
1 września 1975 roku, po utworzeniu bydgoskiej Filii Akademii Medycznej w Gdańsku, rozpoczęto rozbudowę szpitala dla potrzeb akademickich. Dokumentację techniczną dla modernizacji i rozbudowy szpitala o 670 łóżkach opracowywał od 1973 r. „Miastoprojekt – Bydgoszcz”, a generalnym wykonawcą było Przedsiębiorstwo Budowy Obiektów Użyteczności Publicznej „Budopol” BydgoszczRogalski Bogumił: Przegląd współczesnej architektury publicznej i urbanistyki Bydgoszczy. [w:] Kronika Bydgoska XIV.. Po rozbudowie głównego członu leczniczo-dydaktycznego uruchomiono 19 klinik i zakładów. W 1977 r. oddano do użytku budynek Zakładu Patomorfologii, Medycyny Sądowej i Farmakologii.