W sezonie 2017 dwukrotnie triumfował również w cyklu ATP Challenger Tour.
Pod koniec lutego 2018 Tiafoe zagrał z dziką kartą w turnieju ATP World Tour w Delray Beach, gdzie wygrał premierowy tytuł w zawodach tej rangi. Wyeliminował m.in. w drugiej rundzie Juana Martína del Potra po trzysetowym meczu, a w finale wynikiem 6:1, 6:4 Petera Gojowczyka. W maju awansował do finału zawodów w Estoril, w którym uległ João Sousie 4:6, 4:6. We wrześniu zadebiutował w reprezentacji Stanów Zjednoczonych w Pucharze Davisa podczas półfinałowej rundy przeciwko Chorwacji. Swoje mecze Tiafoe przegrał, w tym decydujący o awansie do finału z Borną Ćoriciem.
W 2019 roku podczas Australian Open osiągnął pierwszy wielkoszlemowy ćwierćfinał w grze pojedynczej. W meczu o półfinał przegrał z Rafaelem Nadalem w trzech setach.
W październiku 2021 roku jako kwalifikant zanotował finał rozgrywek rangi ATP Tour 500 w Wiedniu. W meczu mistrzowskim przegrał 5:7, 4:6 z Alexandrem Zverevem. Pod koniec lipca awansował do drugiej rundy gry pojedynczej i podwójnej igrzysk olimpijskich w Tokio.
W sezonie 2022 Amerykanin ponownie wystąpił w spotkaniu o tytuł zawodów w Estoril. Tym razem został pokonany w nim w dwóch setach przez Sebastiána Báeza.