Miastem rządziła rada, consiglio, która co roku wybierała członków rządu – Signorii i podestę – najwyższego urzędnika miejskiego.
W XII wieku w sporze między gwelfami a gibelinami Siena opowiedziała się po stronie cesarza. Między innymi ten wybór był przyczyną ciągłych konfliktów z Florencją. W 1348 miasto dotknęła zaraza zabijając 2/3 mieszkańców (ok. 100 000 osób), co zapoczątkowało gospodarczy upadek miasta. Zdobyta ostatecznie w 1555 roku po wycieńczającym oblężeniu przez wojska Cosima I de' Medici, Siena utraciła niepodległość i została włączona do Księstwa Florencji (późniejszego Wielkiego Księstwa Toskanii). W kolejnych wiekach Siena pozostawała w cieniu Florencji, liczba ludności malała aż do okresu po zakończeniu II wojny światowej. W 1966 Siena jako pierwsze miasto w Europie wprowadziła zakaz ruchu samochodowego w centrum miasta.