Po ataku Niemiec na ZSRR w 1941 roku szefowanie przejął sam Stalin, Mołotow został wiceprzewodniczącym Państwowego Komitetu Obrony ZSRR (1941–1946), później mianowany też I zastępcą przewodniczącego Rady Komisarzy Ludowych ZSRR (1942–1957, od 1946 pod nazwą Rady Ministrów ZSRR). Po zwycięstwie stopniowo marginalizowany, w 1949 roku stracił stanowisko rządowe, aresztowano mu nawet żonę. Po śmierci Stalina powrócił do władzy, w 1953 roku na krótko rządząc Związkiem Radzieckim w triumwiracie z Malenkowem i Berią, został też ponownie ministrem spraw zagranicznych ZSRR (1953–1956). Grupę rządzącą rozbiła prędko inna, pod przywództwem Chruszczowa, który zlikwidował Berię i sam przejął władzę. Mołotow ponownie zaczął tracić wpływy, zdegradowany do (1956–1957), w 1957 roku razem z grupą działaczy usiłował odsunąć Chruszczowa od władzy, bezskutecznie. Zwolniony ze wszystkich stanowisk i przeniesiony do korpusu dyplomatycznego, wysłany do Mongolii jako ambasador (1957–1960), później przedstawiciel stały ZSRR przy Międzynarodowej Agencji Energii Atomowej (1960–1963). Wpływów nie odzyskał.