15 września 1980 zadebiutował w MLB w meczu przeciwko Atlanta Braves jako reliever.
Przed rozpoczęciem sezonu 1981 został ogłoszony trzecim starterem w zespole, jednak pomimo kontuzji pierwszego miotacza Jerry’ego Reussa, Valenzuela został wystawiony na mecz otwarcia przeciwko Houston Astros, w którym zaliczył complete game shutout. W swoich pierwszych ośmiu startach zaliczył osiem zwycięstw, siedem pełnych meczów i pięć shutoutów, a wskaźnik ERA wyniósł 0,50. 9 sierpnia 1981 po raz pierwszy wystąpił w Meczu Gwiazd. W 1981 Valenzuela został pierwszym zawodnikiem w historii, który otrzymał nagrodę Cy Young Award i został wybrany najlepszym debiutantem w jednym sezonie. Ponadto otrzymał Silver Slugger Award. W World Series, w których Dodgers pokonali New York Yankees 4–2 w serii best-of-seven, zagrał w meczu numer 3, zaliczając zwycięskie complete game. Jego postawa w meczach w sezonie 1981 spowodowała zwiększenie zainteresowania meczami społeczności latynoskiej w Los Angeles, a okres ten znany jest pod nazwą „Fernandomania”.