W lipcu 2007 Flores podpisał profesjonalny kontrakt z Chivas USA, w Major League Soccer debiutując za kadencji szkoleniowca Prekiego, 9 września tego samego roku w wygranym 3:0 spotkaniu z New York Red Bulls. W swoim debiutanckim sezonie 2007 zajął ze swoją ekipą pierwsze miejsce w konferencji zachodniej, natomiast premierowego gola w najwyższej klasie rozgrywkowej strzelił 17 maja 2008 w wygranej 3:1 konfrontacji z D.C. United. Miejsce w wyjściowym składzie wywalczył sobie jednak dopiero trzy lata później, po przyjściu do zespołu trenera Robina Frasera. W listopadzie 2011 oficjalnie zmienił swoje nazwisko z Jorge Flores na Jorge Villafaña (panieńskie nazwisko matki). Ogółem w barwach Chivas spędził siedem lat, nie odnosząc jednak większych sukcesów, zaś w styczniu 2014 w ramach wymiany za Andrew Jean-Baptiste'a przeniósł się do Portland Timbers. Tam szybko wywalczył sobie niepodważalną pozycję na boku obrony i w sezonie 2015 zdobył z drużyną prowadzoną przez Caleba Portera mistrzostwo MLS.
Wiosną 2016 Villafaña za sumę miliona dolarów został graczem meksykańskiego klubu Santos Laguna z siedzibą w Torreón.