W czasie kiedy Europejczycy przybyli w te okolice w XVII wieku, w regionie tym zamieszkiwali Osedżowie. W 1673 roku dotarli tu francuscy odkrywcy Louis Joliet i Jacques Marquette. W następstwie wyprawy La Salle’a w dół rzeki Missisipi, w 1682 roku obszar włączony został do francuskiej Luizjany. W 1715 roku Antoine de la Mothe Cadillac otworzył w pobliżu kopalnię ołowiu, gdzie do 1744 roku biali używali niewolników do pracy. W połowie 1700 roku osadnictwo rozpoczęto w Ste. Genevieve oraz St. Louis. Wkrótce wiele nowych osadników zaczęło przybywać z Kentucky i Tennessee rzeką Ohio i jej dopływami.
W 1780 roku Hiszpanie zbudowali drogę na północ z New Madrid do St. Louis. Współcześnie jej trasą podąża .
Wybrane na stolicę stanu w 1821 roku, pierwsze posiedzenie parlamentu stanowego miało miejsce w 1826 roku. Nową stolicę nazwano na cześć Thomasa Jeffersona, trzeciego prezydenta Stanów Zjednoczonych. Prawa miejskie uzyskała w 1839 roku.
Ludność Według danych z 2019 roku 75,6% mieszkańców identyfikowało się jako biali (72,5% nie licząc Latynosów), 18,8% jako czarni lub Afroamerykanie, 2,5% było rasy mieszanej, 2,5% miało pochodzenie azjatyckie i 0,27% to byli rdzenni Amerykanie.