Obraz kliniczny Podejrzenie zespołu Costello można postawić na podstawie sześciu podstawowych kryteriów: występowanie opóźnienia rozwoju psychoruchowego, niepełnosprawności intelektualnej lub trudności w nauce, głębokie bruzdy na dłoniach i stopach, charakterystyczny wygląd twarzy (grube rysy, duże usta, grube wargi), niski wzrost, problemy z odżywianiem, luźna skóra.
U pacjentów często występują zaburzenia kardiologiczne (kardiomiopatia przerostowa, zaburzenia rytmu serca, zwężenie drogi odpływu prawej komory), gastroenterologiczne (przerostowe zwężenie odźwiernika, refluks żołądkowo-przełykowy), ortopedyczne (nadmierna ruchomość małych stawów, grube ścięgna Achillesa, deformacja klatki piersiowej), neurologiczne (niepełnosprawność intelektualna o różnym stopniu nasilenia, napady padaczkowe, wodogłowie, obniżone napięcie mięśniowe).
Z wiekiem u pacjentów sztywnieją ścięgna Achillesa, pojawiają się rogowaciejące zgrubienia skóry, brodawczaki wokół ust, nosa i odbytu oraz silny zapach ciała.