Historia naturalna Guz zwykle jest położony w obrębie głębokich tkanek miękkich, obserwuje się jego stałą progresję, choć wzrost może ulegać znacznemu przyspieszeniu, zmiana często osiąga znaczne rozmiary. Mięsaki szerzą się poprzez miejscowy naciek otaczających struktur, nowotwór ten często wzrasta wzdłuż struktury, z której się wywodzi, rzadziej poprzecznie przez powięzi czy do kości, ponieważ oporne struktury anatomiczne takie jak powięź mięśniowa, onerwie, przydanki naczynia, okostna stanowią naturalną barierę w progresji mięsaka. Często niezróżnicowany mięsak pleomorficzny szerzy się podłużnie wzdłuż powięzi na znaczne odległości od pierwotnej lokalizacji.
Nawroty pojawiają się pod postacią wznowy miejscowej lub jako przerzuty odległe. Zwykle stwierdza się je w ciągu 12–24 miesięcy od rozpoznania choroby. Wznowy miejscowe są związane z rozlanym, naciekającym wzorem wzrostu i dotyczą 19–31% chorych. W 5% przypadków niezróżnicowanego mięsaka pleomorficznego rozpoznaje się synchroniczne przerzuty wraz z guzem pierwotnym. Przerzuty, podobnie jak w większości mięsaków tkanek miękkich, szerzą się drogą krwionośną, a szerzenie drogą limfatyczną jest rzadkie. Przerzuty odległe pojawiają się u 31–35% chorych, w ponad 90% lokalizują się w płucach, rzadziej w kościach (8%) i w wątrobie (1%).