W 2006 założył Asociația Salvați Bucureștiul, stołeczną organizację obywatelską. W 2012 bez powodzenia kandydował na burmistrza Bukaresztu. W lipcu 2015 powołał partię Uniunea Salvați Bucureștiul, która odnotowała dobre wyniki w wyborach lokalnych w rumuńskiej stolicy w czerwcu 2016 (jej lider zajął drugie miejsce z wynikiem około 30% w wyborach na burmistrza). Dokonał następnie przekształcenia USB w ogólnokrajowe ugrupowanie pod nazwą Związek Zbawienia Rumunii. Kierowana przez niego partia zajęła w wyborach parlamentarnych z grudnia 2016 trzecie miejsce, wprowadzając 30 posłów i 13 senatorów. Nicușor Dan zasiadł w Izbie Deputowanych z okręgu stołecznego. W czerwcu 2017 zrezygnował z przywództwa w USR.
We wrześniu 2020 ponownie ubiegał się o urząd burmistrza rumuńskiej stolicy z poparciem USR, partii PLUS i PNL. Nicușor Dan zwyciężył w tych wyborach, pokonując dotychczas zarządzającą miastem Gabrielę Fireę. W 2024 został wybrany na kolejną kadencję.