W drugiej walce, stoczonej 10 kwietnia 2016 roku na UFC Fight Night: Rothwell vs. dos Santos, jego rywalem był Curtis Blaydes. Pojedynek zakończył się zwycięstwem Ngannou przez techniczny nokaut po przerwaniu walki przez lekarza po drugiej rundzie.
23 lipca 2016 roku podczas UFC on Fox 20 Ngannou zmierzył się z Bojanem Mihajlovićem. Kameruńczyk odniósł kolejne zwycięstwo, kończąc walkę przez techniczny nokaut już w pierwszej rundzie.
W swoim czwartym występie w UFC, 9 grudnia 2016 roku na UFC Fight Night 102, pokonał przez poddanie (dźwignię na rękę) w pierwszej rundzie. Za ten występ otrzymał swój pierwszy bonus za występ wieczoru.
Piątą walkę stoczył 28 stycznia 2017 roku na UFC on Fox 23 przeciwko byłemu mistrzowi UFC Andrejowi Arłouskiemu. Ngannou zwyciężył przez techniczny nokaut w pierwszej rundzie, zdobywając drugi bonus za występ wieczoru.
Serię tych zwycięstw zwieńczył pojedynek z doświadczonym Alistairem Overeemem, który odbył się 2 grudnia 2017 roku na UFC 218. Ngannou wygrał przez ciężki nokaut w pierwszej rundzie, a jego cios został uznany za jeden z najbardziej spektakularnych nokautów w historii organizacji.
20 stycznia 2018 na gali UFC 220 zmierzył się ze Stipe Miocicem o mistrzostwo UFC w wadze ciężkiej. Przegrał walkę jednogłośną decyzją.