Kariera w Standard Oil Co. Andrews posiadał pewne doświadczenie w przerobie ropy naftowej z łupków z nowo odkrytych pól naftowych zachodniej Pensylwanii, kiedy w 1862 roku został zaangażowany jako wspólnik przez dwóch biznesmenów z Cleveland w celu utworzenia nowego przedsiębiorstwa. Jednym z nich był John D. Rockefeller, który dostrzegał potencjał w planach Andrewsa i postanowił zainwestować w jego przedsięwzięcie. Z uzyskanym kapitałem Andrews opracował plan wybudowania małej rafinerii w Cleveland.
Ida M. Tarbell, jedna z pierwszych dziennikarek śledczych autorka Historii Standard Oil (org. The History of Standard Oil), opisała Andrewsa jako mechanicznego geniusza, który wymyślał nowe procesy, aby stworzyć lepszy produkt. Jest uznawany za twórcę procesu chemicznego określanego jako destylacja frakcyjna, która odpowiada za podział ropy naftowej na jej części składowe.
Po tym jak opuścił Standard Oil, postanowił pokazać swoje bogactwo opinii publicznej, budując willę w Cleveland przy Euclid Avenue, znaną jako Millioneaire’s Row. Andrews marzył, aby móc gościć w niej królową Wiktorię, ale to życzenie nigdy się nie spełniło.