Wnętrze Wnętrze podzielone zostało na nawy dwoma rzędami 10 rzymskich kolumn z czerwonego granitu, wspierających wydłużone łuki arkad naw bocznych. Dwie arkady położone najbliżej transeptu są wyższe od pozostałych, podobnie jak wyższe są podstawy ich kolumn, co być może zostało spowodowane potrzebą wyrównania pochyłości terenu, na którym zbudowany został kościół. Kapitele kolumn są przeważnie romańskie, pochodzące prawdopodobnie z pierwotnego kościoła. Powyżej łuków arkad ciągnie się rząd okien pseudoempory, co jest cechą typową dla genueńskich kościołów. Krzyżowo-żebrowe sklepienia nawy głównej pochodzą z 1468 roku, natomiast sklepienia naw bocznych są romańskie. Transept zachował swe pierwotne sklepienia, wsparte na pilastrach. W XV wieku zbudowano pięć kaplic lewej nawy, natomiast w XVI wieku – pięć kaplic prawej nawy. W tym samym stuleciu obniżono również posadzkę kościoła do obecnego poziomu. Na przełomie XVI i XVII wieku przebudowano apsydy, wydłużając i poszerzając środkową z nich w związku z koniecznością umieszczenia w niej dużego chóru zakonnego.
Kompleks kościelno-klasztorny Santa Maria di Castello wypełniają liczne dzieła sztuki.