Trzecia wojna syryjska Początkowy okres panowania Ptolemeusza to czas trzeciej wojny syryjskiej. Bezpośrednią przyczyną wojny było ogłoszenie przez Laodikę, żonę Antiocha II, że następcą tronu syryjskiego będzie jej syn, a nie syn Bereniki, drugiej żony Antiocha i jednocześnie siostry Ptolemeusza. Wojna ta, ze względu na postać jej głównej prowodyrki, nazywana była także wojną laodycejską. Król Ptolemeusz pod pretekstem pomocy dla swojej siostry i jej małoletniego syna pokonał wojska Seleukosa II Kallinikosa, syna Laodiki, stając się na pewien czas rzeczywistym panem imperium Seleucydów. W międzyczasie jego siostra została zamordowana, podobnie jak siostrzeniec. Po zdobyciu Syrii Ptolemeusz ruszył dalej w kierunku wschodnim, dochodząc do północnej Mezopotamii, a może dalej. Przez pewien czas śmierć Bereniki i jej syna były utrzymywane w tajemnicy w celu podtrzymania roszczeń Ptolemeusza.
Zdobycze Ptolemeusza okazały się częściowo nietrwałe, gdyż król musiał wracać w 245 p.n.e. do Egiptu, zagrożony powstaniem robotników i chłopów przeciwko wzrastającemu uciskowi ekonomicznemu. Ptolemeusz, wróciwszy ze Wschodu, szybko stłumił bunt w Egipcie.