Przypuszczalnie powrócił do domu rodzinnego („Hof zum Gutenberg”) ze wspólnikami ze Strasburga, z którymi urządził w nim pierwszą drukarnię – pierwsze duże wydawnictwo w historiiWcześniej drukowano tylko pojedyncze karty, zawierające skomplikowane zdobienia, przeznaczone do dalszego wypełnienia pismem ręcznym, a także niewielkie akcydensy..
Prawdopodobnie już w 1449 roku Gutenberg prowadził działalność wraz z Johannem Fustem, przedsiębiorczym złotnikiem i księgarzem. Pożyczył od niego 800 guldenów na wyposażenie nowocześniejszej drukarni, co nastąpiło w kolejnym roku. Nie ma zgody wśród autorów, czy mieściła się ona nadal w domu rodzinnym, czy też została przeniesiona do innego warsztatu. Po otrzymaniu w 1452 roku od Fusta kolejnych 800 guldenów, jako wkładu we wspólne przedsięwzięcie (w dokumencie z 1455 roku nazwano je Werk der Bücher, czyli „dzieło ksiąg”), dysponował już dwiema drukarniami. W starszej wydawał drobne wydawnictwa, a w nowszej w latach 1452–1455 drukowana była Biblia 42-wierszowa (znana jako Biblia Gutenberga), która jest najwyżej cenionym drukiem spośród wszystkich jego wydań.