3 czerwca 1098, po oblężeniu trwającym od 20 października 1097, miasto (z wyjątkiem cytadeli) zdobyli krzyżowcy pierwszej krucjaty (przyczyniła się do tego zdrada jednego z dowódców obrony, Firuza). Już tydzień później sami zostali w nim oblężeni przez armię turecką Kurbughi, atabega Mosulu. Bitwa pod murami miasta 28 czerwca 1098 przyniosła druzgocące zwycięstwo krzyżowcom, którzy przy okazji opanowali również cytadelę. W ten sposób Antiochia dostała się pod władzę normańsko-sycylijskiego wodza krucjaty, Boemunda z Tarentu.
Po kampanii 1098/1099 roku Boemund wrócił do miasta i z jego okolic stworzył Księstwo Antiochii. Rozciągające się od Aleksandretty po Latakię, stało się najpotężniejszym z państw łacińskich w Ziemi Świętej.
Pod władzą Egiptu i Osmanów W 1268 miasto zostało zdobyte i złupione przez wojska mameluckiego sułtana Egiptu Bajbarsa, które zburzyły wszystkie większe budynki i zmasakrowały mieszkańców. Był to morderczy cios dla miasta, które utraciło jakiekolwiek znaczenie i na kilka stuleci spadło do rangi osiedla, zwłaszcza że w 1401 kolejnych zniszczeń dokonały mongolskie wojska Tamerlana. Funkcje miejskie Antiochii przejęła pobliska Aleksandretta.