przez Seleukosa I Nikatora, jednego z wodzów Aleksandra Macedońskiego, który nazwał ją na cześć swego ojca Antiocha.
Architekt Ksenariusz wybrał miejsce dla założenia miasta na brzegu rzeki Orontes, zaraz za jej przełomem przez łączące się nieopodal pasma Libanu i Antylibanu, na żyznej równinie u stóp góry Silpius, na skrzyżowaniu szlaków handlowych z północy na południe i ze wschodu na zachód.
Wcześniej w pobliżu tego miejsca istniały inne miasta: huryckie Alalach, zniszczone około 1200 roku p.n.e., i Antygonia, stolica konkurenta Seleukosa I – Antygona, zburzona po jego klęsce w 301 p.n.e.
Seleukos osiedlił w Antiochii swoich żołnierzy macedońskich oraz grupę Żydów z Judei, którym zagwarantował równouprawnienie z Grekami.
Antiochia została stolicą państwa Seleucydów i niemal od razu stała się ośrodkiem handlu. Portem Antiochii było miasto Seleucja Pieria u ujścia Orontesu. Pobliskie (8 km na południowy wschód) miasto Dafne (dziś Harbiye) ze słynną świątynią Apollina stało się wkrótce podmiejskim osiedlem bogaczy.
Czasy rzymskie thumb|Rzymska mozaika z Dionizosem, Muzeum w Antiochii