Zaangażowała się również w działalność polityczną w ramach ugrupowania Demokraci 66. W październiku 2017 z rekomendacji tej partii została ministrem bez teki do spraw handlu zagranicznego i współpracy na rzecz rozwoju w trzecim rządzie Marka Rutte. Od lutego do marca 2018 w związku z rezygnacją Halbe Zijlstry czasowo wykonywała też obowiązki ministra spraw zagranicznych. We wrześniu 2020 została nowym liderem politycznym swojego ugrupowania; pełniła tę funkcję do sierpnia 2023, gdy zastąpił ją Rob Jetten.
Pod jej przywództwem Demokraci 66 zajęli w wyborach w 2021 drugie miejsce. Sigrid Kaag jako lijsttrekker (lider listy wyborczej partii) uzyskała wówczas mandat posłanki do Tweede Kamer. W maju 2021 w dotychczasowym gabinecie przejęła kierownictwo resortu spraw zagranicznych, zastępując Stefa Bloka. Początkowo miało to być zastępstwo czasowe, jednak w lipcu tegoż roku ogłoszono, że Bas van ’t Wout nie powróci do rządu.