Kiedy gracz używa określonego typu broni przez dłuższy czas, staje się z nim coraz bardziej zaznajomiony, co poprawia obsługę danej broni, zmniejsza odrzut i zwiększa szybkość przeładowania.
Walki z użyciem broni są istotną mechaniką w grze. Gracz może się ukryć, swobodnie wycelować i obrać za cel osobę lub zwierzę. Można również celować w poszczególne części ciała, aby unieszkodliwić cel bez zabijania go. Kiedy gracz strzela do wroga, reakcje i ruchy sztucznej inteligencji zależą od miejsca, w które postać została trafiona. Broń składa się z pistoletów, rewolwerów, karabinów, strzelb, łuków, materiałów wybuchowych, lass, zamontowanych Kartaczownicy Gatlinga oraz broni do walki wręcz takich jak noże i tomahawki. Red Dead Redemption 2 przywraca charakterystyczną mechanikę: Zabójczą precyzję, czyli system celowania, który pozwala graczowi spowolnić czas i zaznaczyć cele. Po zakończeniu sekwencji celowania gracz strzela do każdego zaznaczonego miejsca w bardzo krótkim czasie. System Zabójczej precyzji ulepsza się w miarę postępów w grze i przyznaje graczowi więcej umiejętności, takich jak możliwość dostrzeżenia punktów śmiertelnych swoich wrogów.