.. W drugiej połowie lat 30. był jednym z wiodących aktorów gatunku screwball comedy, za sprawą występów m.in. w Nagiej prawdzie (1937, reż. Leo McCarey) i Drapieżnym maleństwie (1938, reż. Howard Hawks) z Katharine Hepburn.
Na początku lat 40. Grant, dzięki współpracy z Alfredem Hitchcockiem, wystąpił w takich filmach jak Podejrzenie (1941); . i Osławiona (1946). Do innych ważnych produkcji aktora z tego okresu należą m.in.: screwball comedy Dziewczyna Piętaszek (1940, reż. Howard Hawks), komedia romantyczna Filadelfijska opowieść (1940, reż. George Cukor) z Hepburn i Jamesem Stewartem oraz melodramat Ich dziecko (1941, reż. George Stevens).
W latach 50. i 60. zagrał w takich produkcjach, jak Małpia kuracja (1952, reż. Howard Hawks) wraz z Marilyn Monroe, Złodziej w hotelu (1955, reż. Alfred Hitchcock) u boku Grace Kelly, Północ, północny zachód (1959, reż. Alfred Hitchcock) z Evą Marie Saint i Szarada (reż. Stanley Donen) razem z Audrey Hepburn. W 1966, po narodzinach córki Jennifer, wycofał się z przemysłu filmowego na rzecz działalności biznesowej.