Podczas konwencji republikanów w 1900 roku McKinley ubiegał się o reelekcję. Nominację uzyskał w pierwszym głosowaniu, natomiast kandydatem na wiceprezydenta został Theodore Roosevelt. Jego rywalem z ramienia demokratów, był, podobnie jak cztery lata wcześniej, William Bryan. W głosowaniu powszechnym, zwyciężył urzędujący prezydent, który następnie uzyskał 292 głosy (ok. 65,3%) w Kolegium Elektorskim, wobec 155 głosów (ok. 34,7%) dla Bryana. Po zaprzysiężeniu na drugą kadencję, McKinley postanowił wybrać się w podróż po kraju. Kilkumiesięczna wyprawa, podczas której odwiedził zachodnie wybrzeże (San Francisco), zakończyła się we wrześniu w jego domu w Canton.
Śmierć
Po powrocie z podróży po kraju, McKinley planował wygłosić przemówienie na Wystawie Panamerykańskiej w Buffalo, 5 września 1901. Dzień po wystąpieniu odbył podróż do wodospadu Niagara, a następnie powrócił do tzw. Świątyni Muzyki w Buffalo, gdzie miał się spotkać z mieszkańcami. Podczas spotkania został postrzelony przez Leona Czolgosza, Amerykanina polskiego pochodzenia, który uważał, że McKinley jest winny powszechnej niesprawiedliwości społecznej. Prezydent otrzymał dwa strzały w brzuch i pierś i został szybko przeniesiony do pobliskiego szpitala.