Przygotowując się do egzaminów do szkoły teatralnej, pracował jako kelner. Za pierwszym razem nie dostał się, ale po kolejnych próbach w końcu osiągnął wymarzony cel i tak zaczęła się jego kariera. Jako student zagrał niewielką rolę w przedstawieniu Χαραυγή (1961), jednak jego prawdziwym debiutem był występ w spektaklu Wasilisa Andreopulosa Μια πόρτα δραχμές πεντακόσιες u boku Kostasa Rigopulosa.

Przez wiele lat pracował w Greckim Teatrze Narodowym. Był cenionym aktorem, szczególnie w rolach komediowych. Występował m.in. w sztukach Arystofanesa, Moliera, brał też udział w przeglądach teatralnych. Karierę w filmie rozpoczął w 1964. Pierwszym jego filmem był, nagrodzony Oscarem, Grek Zorba, w reżyserii Michalisa Kakojanisa, w którym główną rolę powierzono Anthony’emu Quinnowi.

Sotiris Mustakas zawsze związany był z miejscem urodzenia, z Cyprem. Występy teatru THOC - Cyprus Theatre Organisation w Epidauros, możliwe były dzięki jego wsparciu. W ciągu ponad 40 lat pracy aktorskiej wystąpił w ponad 70 produkcjach filmowych i telewizyjnych. Był wielokrotnie nagradzany, m.in. otrzymał: Kotopouli Prize, nagrodę Playwrights’ Company oraz Karolos Koun Prize za Performance in Greek Play.

Życie prywatne W Atenach poznał swoją przyszłą żonę, również aktorkę, Marię Bonelu.