Nesteroidni protivupalni lijekovi (, skr. NSAID) lijekovi su koji imaju analgetičke, antipiretičke i, u većim dozama, antiupalne osobine. Oni ublažavaju bolove, simptome groznice i upale. Pojam nesteroidni se koristi u svrhu razlikovanja ovih lijekova od glukokortikoida (steroida), koji također imaju slična antiupalna djelovanja, ali i utječu na psihičko stanje pacijenta. Kao i analgetici, NSAID lijekovi nemaju narkotičke osobine. Najpoznatiji lijekovi iz ove porodice su aspirin, ibuprofen i naproksen, naročito iz razloga što se ovi lijekovi mogu nabaviti u slobodnoj prodaji (bez liječničkog recepta). S druge strane, paracetamol (acetaminofen) ima veoma blago antiupalno djelovanje i ne smatra se nesteroidnim antiupalnim lijekom.
Počev od 1829, kada je prvi put izoliran salicin iz kore vrbe, NSAID lijekovi su postali značajan dio farmaceutskog tretmana bolova (u manjim dozama) i simptoma upale (u većim dozama). Njihovo svojstvo da ne dovode do depresije i da nemaju sedativna svojstva kao što je to slučaj kod opioida, je jedan od razloga njihove popularnosti. Međutim, i ovi lijekovi imaju mnoga neželjena svojstva i djelovanje. Neki NSAID, uključujući ibuprofen i aspirin su općeprihvaćeni lijekovi koji se smatraju relativno bezbjednim, te se mogu naći u slobodnoj prodaji.
Način djelovanja Većina nesteroidnih antiupalnih lijekova djeluje kao neselektivni inhibitori enzima ciklooksigenaze. Oni inhibiraju obje forme ciklooksigenaze: ciklooksigenazu-1 (COX-1) i cikloksigenazu-2 (COX-2). Ciklooksigenaza djeluje kao katalizator formiranja prostaglandina i tromboksana iz arahidonske kiseline. Sama ciklooksigenaza se stvara iz ćelijskog fosfolipidnog sloja djelovanjem fosfolipaze A2. Prostagladin djeluje, između ostalog, kao supstanca koja izaziva upalnu reakciju u organizmu. Ovaj proces je prvi objasnio John Vane koji je kasnije za svoj rad dobio Nobelovu nagradu za medicinu 1982. Novootkrivena forma ciklooksigenaze (COX-3) po svemu sudeći ima sličnu ulogu u upalnom procesu.
Podjela nesteroidnih antiupalnih lijekova Nesteroidni protivupalni lijekovi se mogu veoma različito klasificirati na osnovu svoje hemijske strukture. Lijekovi unutar svake grupe NSAID imaju tendenciju da posjeduju slične karakteristike i djelovanje. Postoje veoma male razlike u kliničkoj efikasnosti unutar cjelokupne grupe lijekova kada se upotrebljavaju u ekvivalentnim dozama. Razlike se javljaju kod različitih doziranja pojedinih lijekova (zbog različitog poluvremena eliminacije), putevima administracije i profila tolerancije.
Paracetamol (acetaminofen) se ponekad svrstava u grupu NSAID, međutim on nema neke veće antiupalne osobine te nije pravi nesteroidni antiupalni lijek. Iako njegov mehanizam djelovanja nije u potpunosti razjašnjen, smatra se da nedostatak njegovog antiupalnog djelovanja leži u činjenici da on djeluje putem inhibicije ciklooksigenaze uglavnom u području centralnog nervnog sistema. Postoje i određene špekulacije da paracetamol djeluje i putem inhibicije nedavno otkrivene forme ciklooksigenaze-3 (COX-3). Također se vjeruje, da NSAID lijekovi djeluju centralno, unutar kičmene moždine. U svakom slučaju, mehanizam djelovanja nije dovoljno istražen.
Salicilati Aspirin Amoksiprin Benorilat Holin magnezijum salicilat Diflunisal Etenzamid Faislamin Metil salicilat Magnezijum salicilat Salicil salicilat Salicilamid
Arilalkanoidne kiseline Diklofenak Aceklofenak Acemetacin Alklofenak Bromfenak Etodolak Indometacin Nabumeton Oksametacin Proglumetacin Sulindak Tolmetin
2-arilpropionske kiseline (profeni) Ibuprofen Alminoprofen Benoksaprofen (povučen s tržišta) Karprofen Deksibuprofen Deksketoprofen Fenbufen Fenoprofen Flunoksaprofen Flurbiprofen Ibuproksam Indoprofen Ketoprofen (Actron) Ketorolak Loksoprofen Naproksen Oksaprozin Pirprofen Suprofen Tiaprofenična kiselina
N-arilantraninske kiseline Mefenaminska kiselina Flufenaminska kiselina Meklofenaminska kiselina Tolfenaminska kiselina
Derivati pirazolidina Fenilbutazon Ampiron Azapropazon Klofezon Kebuzon Metamizol Mofebutazon Oksifenbutazon Fenazon Fenilbutazon Sulfinpirazon
Oksikami Piroksikam Droksikam Lornoksikam Meloksikam Tenoksikam
Inhibitori ciklooksigenaze-2 Celekoksib Etorikoksib (povučen s tržišta) Lumirakoksib (povučen s tržišta) Parekoksib (povučen s tržišta) Rofekoksib (povučen s tržišta) Valdekoksib (povučen s tržišta)
Sulfonanilidi Nimesulid Nimesulid je nesteroidni protuupalni lijek s lijekovima protiv bolova i smanjenjem groznice. Njegove odobrene indikacije su liječenje akutne boli, simptomatsko liječenje osteoartritisa i primarne dismenoreje kod adolescenata i odraslih starijih od 12 godina. Nuspojave mogu uključivati probleme s jetrom.
Ostali Likofelon Omega-3 masne kiseline Likofelon djeluje kao inhibitor lipooksigenaze (LOX) i ciklooksigenaze te je poznat i kao 5-LOX/COX inhibitor.
Upotreba NSAID lijekovi se obično koriste za tretman akutnih i hroničnih stanja kada su prisutni bol i upala. U toku su istraživanja o njihovom korištenju u prevenciji kolorektalnog tumora i ostalih kancerogenih stanja, te sprječavanju kardiovaskularnih bolesti.
Nesteroidni protivupalni lijekovi se generalno koristi pri simptomatičnom liječenju sljedećih stanja:Australijski medicinski priručnik, Rossi S. (urednik), 2006, Adelaide,
Reumatoidni artritis Osteoartritis Upalne artropatije (npr. ankilozni spondilitis, psorijazni artritis, Reiterov sindrom) Akutni giht Dismenorea (bolovi pri menstruaciji) Metastatični bol u kostima Glavobolja i migrena Postoperativni bolovi Groznica Renalni kolici
Tokom 2001, procjenjuje se da je u SAD potrošeno preko 70 miliona komada raznih nesteroidnih antiupalnih lijekova i preko 30 milijardi doza u slobodnoj prodaji.Green GA.: Understanding NSAIDS: from aspirin to COX-2, Clin Cornerstone 2001; 3(5):50-59. PMID 11464731 Zajedno sa starenjem stanovništva i, s tim povezanim povećavanjem javljanja osteoartritisa i sličnih stanja, očekuje se da će se ovi lijekovi još više koristiti u budućnosti.
Farmakokinetika Većina lijekova iz ove grupe su slabe kiseline, sa stepenom disocijacije (pKa) od 3-5. Dobro se apsorbiraju iz gastrointestinalih organa. Dobro se vežu na proteine u plazmi (iznad 95%), naročito na albumin, tako da njihov volumen distribucije odgovara približno volumenu plazme. Većina nesteroidnih antiupalnih lijekova se metabolizira u jetri putem oksidacije i konjugacije u neaktivne metabolite koji se izlučuju putem urina, iako se neki od ovih lijekova djelomično izlučuju i putem žuči. Metabolizam bi mogao biti abnormalan ukoliko bi kod pacijenata bile prisutne određene osobe te bi došlo do veće akumulacije lijeka iznad normalne doze.
Ibuprofen i diklofenak imaju veoma kratko poluvrijeme eliminacije (od 2-3 sata). Neki antiupalni lijekovi (uglavnom oksikami) imaju relativno dugo poluvrijeme eliminacije od 20-60 sati.
Neželjeni efekti Široka upotreba nesteroidnih antiupalnih lijekova dovela je do toga da neželjeni efekti ovih, relativno bezbjednih lijekova, postanu veoma značajni. Dvije najvažnije neželjene reakcije koje su povezane sa NSAID lijekovima su efekti u gastrointestinalnom sistemu i problemi sa bubrežnom funkcijom.
Svi ovi efekti zavise od doze, a u mnogim slučajevima mogu biti dovoljno snažni da povećaju rizik od ulkusa, krvarenja u gornjim probavnim organima i, u ekstremnim slučajevima, mogu dovesti i do smrti. Iz tih razloga, korištenje NSAID lijekova u terapijama je ograničeno. Određene studije pokazuju da 10-20% pacijenata koji su koristili NSAID lijekove doživjeli su dispepsiju. Smatra se da samo zbog upotrebe ovih lijekova u SAD godišnje zatraži hitnu liječničku pomoć oko 103.000 pacijenata od kojih 16.500 završi smrću, što iznosi oko 43% od svih hitnih slučajeva u SAD prouzrokovanih neželjenim efektima lijekova. Mišljenja su da je oko 42% recepata kojima su propisani nesteroidni antiupalni lijekovi u SAD bilo bespotrebno te da su se mogli izbjeći ili koristiti neki drugi. Na taj način bi se mogli smanjiti i neželjeni efekti koji se javljaju zbog njih.
Kombinirani rizik Ako se koriste inhibitori ciklooksigenaze-2, tradicionalni nesteroidni antiupalni lijekovi se ne bi trebali uzimati u kombinaciji s njima Također, pacijenti koji dnevno primaju terapijsku dozu aspirina (kao prevenciju kardiovaskularnih rizika i sl.), moraju biti oprezni ako zajedno s tim koriste i druge NSAID lijekove, pošto oni mogu da blokiraju kardiovaskularne efekte aspirina.
Kardiovaskularni rizik Nedavne meta-analize svih eksperimenata kojima su uspoređivani NSAID lijekovi, su došli do rezultata da se javlja 80% veći rizik od infarkta miokarda koristeći oba nova COX-2 antagonista i veće doze tradicionalnih antiupalnih lijekova u usporedbi sa placebom.Kearney et al., BMJ 2006;332:1302-1308
Za razliku od aspirina, NSAID lijekovi su povezani sa dvostrukim rizikom od simptomatičnog zakazivanja rada srca kod pacijenata bez ranijih srčanih problema. Kod srčanih bolesnika, korištenje NSAID lijekova (pored manje doze aspirina) je povezano sa više od 10 puta većim rizikom od srčanih tegoba.John Page, David Henry: Consumption of NSAIDs and the Development of Congestive Heart Failure in Elderly Patients, Arch Intern Med. 2000; 160(6):777-784. Ako se dokaže ova povezanost, smatra se da će NSAID lijekovi biti odgovorni za oko 20% prijavljenih i hospitaliziranih slučajeva s akutnim zastojem rada srca.
Gastrointestinalni neželjeni efekti Osnovni neželjeni efekti nesteroidnih antiupalnih lijekova su povezani direktno ili indirektno sa iritacijom probavnog sistema. NSAID imaju dvojak uticaj na probavni sistem: molekule kiseline direktno iritiraju sluznicu želuca, a inhibicija ciklooksigenaze-1 smanjuje nivo zaštitnih prostaglandina.
Uobičajeni neželjeni efekti na probavni sistem uključuju: Mučninu, povraćanje Dispepsiju Ulkuse na želucu/krvarenje u želucu Dijareju
Rizik ulceracije se povećava u toku terapije i sa većim dozama. U nastojanjima da se smanje neželjeni efekti na probavni sistem, preporučljivo je da se koriste najmanje efektivne doze što kraći period, što nije slučaj u praksi.
Također postoje neke razlike kod svakog lijeka u vezi intenziteta kojim mogu dovesti do probavnih problema. Indometacin, ketoprofen i piroksikam, prema nekim studijama, imaju najveći intenzitet (prevalenciju) za izazivanje probavnih smetnji, dok ibuprofen (u manjim dozama) i diklofenak imaju najmanje neželjenih efekata na probavni sistem.
Određeni antiupalni lijekovi, poput aspirina, se distribuiraju na tržištu u formi obloženih film-tableta, koje počinju djelovati tek u crijevima. Smatra se da se na taj način smanjuju neželjena djelovanja na probavni sistem. Slično tome, vjeruje se da i rektalne forme smanjuju te efekte. Međutim, ako se uzmu u obzir kako ovi lijekovi djeluju te rezultati iz liječničke prakse, mišljenja da ove forme NSAID lijekova smanjuju neželjene efekte na probavni sistem su neosnovana.
Uobičajeni metod ublažavanja neželjenih efekata u probavnom sistemu je sprječavanje proizvodnje kiseline, putem korištenja inhibitora protonske pumpe npr. omeprazola ili inhibitora prostaglandina - misoprostola. Misoprostol, sam po sebi, je povezan sa velikim uticajem na probavni sistem (izaziva diareju). Iako ove metode mogu biti efikasne, dokazano je da su one izuzetno skupe i teške za primjenu.
Upalne crijevne bolesti Nesteroidni antiupalni lijekovi se ne bi smjeli koristiti kod pacijenata sa upalnim crijevnim bolestima (Crohnova bolest i ulcerativni kolitis), zato što oni imaju osobinu uzrokovanja krvarenja u probavnom sistemu te formiranja ulkusa na sluznici želuca. Lijekovi poput Advila bi se trebali izbjegavati kod pacijenata sa upalnim crijevnim bolestima. Umjesto ovih lijekova, preporučljivije je korisiti lijekove kao što su Tylenol (sadrži acetaminofen) ili lijekove koji sadrže kodein (on usporava crijevne aktivnosti), te su kao takvi sigurniji za ublažavanje bolova od NSAID lijekova.