Mastociti ili mast-ćelije (grč. μαστός - mastόs = dojka + κύτος - kytos = šupljina) – poznati i kao labrociti – je bijela krvna ćelija. Preciznije, to je vrsta granulocita, izvedena iz mijeloidnih matičnih ćelija koje su dio imunog sistema i neuroimunog sistama, te sadrže mnoge granule bogate histaminima i heparinom. Imenovane su po dojci zbog asocijacije sa ćelijama hranilicama.
Iako su najpoznatiji po svojoj ulozi u alergijama i anafilaksijema, mastociti imaju važnu zaštitnu ulogu, kao i u angiogenezi, jer su blisko uključeni u zarastanje rana, imunsku toleranciju, odbranu protiv patogena i vrše ulogu krvno-moždane barijere.Guyton, A.C. & Hall, J.E. (2006) Textbook of Medical Physiology (11th ed.) Philadelphia: Elsevier Saunder
Mast-ćelija je vrlo slična, i po izgled i po ulozi, bazofilnima, drugoj vrsti bijelih krvnih zrnaca. Iako se za mastocite nekada mislilo da su tkivni rezidenti bazofila, pokazalo se da se ove dvije ćelije razvijaju iz različitih hematopoetskih loza i na taj način ne mogu biti iste.
Porijeklo i podjela thumb|Ilustracija prikazuje aktivaciju mastocita i anafilaksu. thumb|Mastocit (mast-ćelija) Mastocite je prvi put opisao Paul Ehrlich, 1878., u svojoj doktorskoj disertaciji na temelju njihove jedinstvene osobine bojenja i velikih granula. Ove granule su ga dovele do pogrešnog vjerovanja da su postojale sa svrhom hranjenja okolnok tkiva, pa je ih je nazvao Mastzellen (ćelije prehrane masnoćom kod životinja).http://www.mondofacto.com/facts/dictionary?mastocyte}} One se danas smatraju dijelom imunog sistema.
Mastociti su vrlo slični bazofilnim granulocitima (klasa bijelih krvnih zrnaca) u krvi. Obje su granulirane ćelije koje sadrže histamin i heparin i antikoagulans. Obje ćelije, nakon vezanja sa imunoglobulinom E, ispuštaju histamin. Ove sličnosti dovele su do mnogih nagađanja o tome da li su mastociti bazofili koji su "udomljeni" u tkivu. Osim toga, oni imaju zajednički prekursor u koštanoj srži, ispoljen u vidu CD34 molekula. Bazofili napuštaju koštanu srž kada su već zreli, a mastociti cirkuliraju u nezrelom obliku, samo dospijevajući u jedno mjesto datog tkiva. Mjesto smještanja nezrelih mastocita vjerovatno je precizno određeno njihovim osobinama. Prvo in vitro razdvajanje i rast čiste kulture mišjih mastocita je izvršena pomoću klimatiziranog medija, koji je izveden iz splenocita koji su stimulirani konkanavalinom A.
Kasnije je otkriveno da je interleukin 3 koji je izveden iz T-ćelija komponenta u uslovljenim medijima koji su potrebni za razdvajanje i rast mastocita. Mastociti kod glodara su klasično podijeljeni u dvije podvrste: vrsta vezivnog tkiva – vrsta mastocita i mastociti sluznice. Aktivnosti ovog drugog ovise o T-ćelijama. Mastociti su prisutni u većini tkiva koja su osobena u ovojnicama krvnih sudova i živaca, a posebno su istaknuti u blizini granice između vanjskog svijeta i unutrašnjeg miljea, kao što su: koža, sluznica u pluća, probavnog trakta, kao i usta, konjunktiva i nosa.
Fiziologija thumb|right|250px|Uloga mastocita u razvoju alergije. Mastociti imaju ključnu ulogu u upalnim procesima. Kada se aktivira, mast-ćelija može ili selektivno osloboditi (pojedinačna degranulacija) ili brzo otpustiti (anafilaksna degranulacija) "posrednika" ili spojeve koja izazivaju upale, iz memorije granula u lokalnu mikrosredinu.
Mastociti mogu biti potsticani da degranuliraju alergene putem unakrsnog vezanja sa receptorom imunoglobulinom E (IgE) (npr. FcεRI), fizičkih ozljeda receptora za prepoznavanje oblika za oštećenja koja su povezana sa molekulskim obrascima, mikrobnim patogenima preko receptora za prepoznavanje molekulskih svojstava vezanih za patogene (PAMP) i raznih spojeva, putem vezanja receptora koji su spregnuti sa G-proteinom (npr., morfin preko opioidnih receptora) ili ionskih kanala koji su kontrolirani ligandima.
Komplementni sistem mastocita ispoljava visok receptorski afinitet (FcεRI) za Fc region imunoglobulina IgE, najmanje učestalog člana antitijela. Ovaj receptor je od takvih koji imaju visoku težnju za nepovratnim vezanjem molekula IgE. Kao rezultat toga, mastociti su obloženi IgE-om, koji se proizvodi od plazma ćelija (ćelijska antitijela proizvode imunski sistem). Molekule IgE, kao i sva antitijela svojstvena su za jedan posebni antigen.
U alergijskim reakcijama, mastociti ostaju neaktivni sve dok se alergen ne veže za IgE već ostaje u ćelijama obloge. Ostali događaji u aktivaciji membrane mogu biti prvi mastociti za naknadnu degranulaciju ili djeluju u sinergiji sa prenošenjem FcεRI signala.
Jedinstveni skupovi posebnih stimulansa za medijatore mastocita ispuštaju se putem degranulacije nakon aktiviranja receptora ćelijske površine na mastocitima. Primjeri medijatora koji se oslobađaju u ekstracelularnu okolinu tokom degranulacije mastocita uključuju:
P2X receptori su neselektivni kalcijevi kanali koji su kontrolisani ligandima, a aktiviraju se venćelijskim ATP. Povećana lokalna koncentracija ATP će vjerovatno biti prisutne oko mastocita u upaljenim tkivima, zbog njihovog oslobađanja i povreda ćelije ili smrti i aktivacije trombocita. Osim toga, sami mastociti pohranjuju ATP u sekretorne granule, koji se oslobađa nakon aktivacije. Tu je potencijal za značajan priliv Ca2+ u mastocite putem P2X receptora. Članovi porodice P2X razlikuju se u koncentraciji ATP koja im je potrebna za aktivaciju i u stepenu u kojem se desenzibilizira sljedeće aktiviranje agonista [37, 38]. To otvara mogućnost da iznošenjem velikog broja različitih P2X receptora, mastociti mogu biti u stanju prilagoditi svoj odgovor na ATP na način koji zavisi od koncentracije.
Izvrsni medijatori (od granula): Serin proteaza, kao što je triptaza i himaza; Histamin (2-5 pg/ćelija); Serotonin; Proteoglikani, uglavnom heparin (aktivan kao antikoagulans) i neki hondroitin-sulfatni proteoglikani Adenozin-trifosfat (ATP); lizosomni enzimei; β-heksozaminidaza; β-glukuronidaza; Arilsulfataza; Novonastali lipidi medijatori (eikosanoidi): Tromboksan; Prostaglandin D2; Leukotrien C4; Trombocitno aktivirani faktor; Citokini; TNF-α; Osnovni faktor rasta fibroblasta; Interleukin-4; Faktor matične ćelije; Hemokini, kao što je eozinofilni hemotaktni faktor; Reaktivna vrsta kisika.
thumb|right|250px|Struktura histamina Histamin širi postkapilarne venule, aktivira endotel i povećava propusnost krvnih sudova. To dovodi do lokalnog edema (otoka), toplina, crvenila i privlačenje drugih upalnih ćelija na mjesto ispuštanja. Također depolarizira nervne završetke (što dovodi do svrabeža ili boli). Kožni znaci oslobađanja histamina očituje se u reakciji koja peče i ostavlja masnice, koje liče na reakciju i crvenilo odmah nakon ujeda komarca, koja se javlja nekoliko sekundi nakon početka djelovanja alergena na mastocite.
Ostale fiziološke aktivnosti mastocita su mnogo manje shvaćene. Nekoliko linija dokaza ukazuju na to da mastociti mogu imati prilično važnu ulogu kod urođenog imuniteta: Oni su u stanju da izgrade širok spektar važnih citokina i drugih upalnih medijatora, kao što su TNF; izražavaju više "receptora za prepoznavanje obrazaca". Mislilo se da su uključeni u prepoznavanje široke klase patogena; miševi bez mastocita izgleda da su mnogo osjetljiviji na razne infekcije.
Granule mastocita nose razne bioaktivne hemijske spojeve. Pronađeno je da ove granule mogu biti prebačene u susjedne ćelije imunog sistema, neurone u procesu transgranulacije preko mastocitnih pseudopodija.
Biohemija Struktura FcεR1 FcεR1 ima visoku sklonost za receptor IgE-a koji je izražen na površini mastocita. FcεR1 je tetramer od alfa (α) lanca, jednog beta (β) lanca i dva identična, disulfid-vezana gama (γ) lanca. Vezno mjesto za IgE stvara vanćelijski dio a lanca koji sadrži dva domena koji su slični gamaglobulinu Ig. Jedan transmembranski domen sadrži ostatke asparaginske kiseline, a jedan kratki citoplazmatski rep. Lanac β sadrži jednostruki imunoreceptor koji je zasnovan na tirozinskoj aktivaciji motiva imunoreceptor na bazi aktivacije tirozinskog motiva (ITAM), u citoplazmatskom području. Svaki γ-lanac, u citoplazmatskom području ima po jedan ITAM. Ova signalna kaskada receptora pokreće se kada su ITAM-i β i γ lanci fosforilizirani tkrozinom. Ovaj signal je odgovarajući za aktivaciju mastocita. Tip 2 T-ćelija pomoćnica, (Th2) i mnogi drugi tipovi ćelija gube β lanac, signalizirajući tako, misli se, samo γ lanac. To je zbog toga što α lanac koji sadrži endoplazmatski retikulum zadržava signal koji uzrokuje da α-lanci ostanu (u njemu) degradirani. Skup α-lanca sa kotransfekcijskim β i γ lanacima maskira zadržavanje endoplazmatskog retikuluma (ER) i omogućava da se α β γ kompleks prenone u Golgijev aparat na plazma membranu pacova. Kod ljudi, potrebno je da se samo γ kompleks suprotstavi zadržavanju α lanca u ER.
Alergenski proces Alergenski posredovano unakrsno vezanje signala FcεR1, vrlo je slično signaliziranju koje je posljedica vezanja antigen za limfocite. Lyn-tirozin kinaza je udružena sa citoplazmatskim krajem FcεR1 β lanca. Antigen unakrsno povezuje molekule FcεR1 i Lyn-tirozin kinazu, u citoplazmi fosforilira u ITAM i b i g FcεR1 lanac. Nakon fosforilacije, Syk-tirozin kinaza dobija uključeni ITAM koji se nalaze u blizini Y lanca. To uzrokuje aktivaciju Syk-tirozin kinaze, što uzrokuje da se fosforilizira. Syk djeluje kao signalno pojačanje aktivnosti kinaze zbog činjenice da cilja više proteina i uzrokuje njihovo aktiviranje. Ovaj antigen koji je stimuliran foforilacijom izaziva aktivaciju proteina u signalnoj kaskadi koju posreduje FcεR1.
Degranulacija i spajanje Važan proteinski adapter aktivira Syk-fosforilaciju, koja je korak za aktivaciju T-ćelija (LAT). One su važne jer se mogu mijenjati i fosforilacijom stvoriti nova obvezujuća vezna mjesta. Fosfolipaza C (PLCγ) postaje fosforilirana kada je jedanput vezana za LAT i zatim se upotrijebi za kataliziranje i razgradnju fosfatidilinozitol bisfosfata do nastanka inozitol trifosfata (IP3) i diaciglicerola (DAG). IP3 podiže razinu kalcija, a DAG aktivira protein-kinazu C (PKC). To nije jedini način na koji se pravi PKC. Tirozin-kinaza, Fyn, fosforilizira Grb-2-vezani veznoliki protein 2 (Gab2) koji se veže na fosfoinozitid 3-kinazu, koja aktivira PKC. PKC dovodi do aktivacije lahkog lanca miozina, fosforilacijom granula koje pokreću rastavljanje aktin-miozinskog kompleksa, kako bi granule došle u kontakt sa ćelijskom membranom. Mastocitne granule tada se mogu spojiti sa membranom. Taj proces složeno posreduje topivi N-etilmaleimid koji je osjetljiv na fuziju priloga receptorskog proteina SNARE. Različite SNARE proteini djeluju u obliku različitih kompleksa koji kataliziraju fuziju. Rab3 gvanozin-trifosfataza, Rab-vezana kinaza i fosfataza regulišu fuziju čelijske membrane i granula u preostalim mastocitima.
Enzimi EnzimFunkcija Lyn-tirozin kinaza Fosforilacija ITAM-a u FcεR1 β i γ lancu u citoplazmi. Izaziva Syk-tirozin kinazu da se uključi u ITAM-u, koji se nalazi u neposrednoj blizini γ lanaca. To uzrokuje aktivaciju Syk-tirozin kinaze, što uzrokuje da fosforilizira. Syk-tirozin kinaza Cilja multiple proteine i izaziva njihovu aktivaciju Fospholipaz C Katalizira fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat Inozitol-trisfosfat Podiže razinu kalcija Diacilglicerol Aktivira protein-kinazu C FYN Fosforilizira Grb-2-vezani vezoliki protein Grb-2-vezani vezoliki protein Veže fosfoinozitid 3-kinazu Fosfoinozitid 3-kinaza Aktivira protein-kinazu C Protein-kinaza C Aktivira pokretanje fosforilacije granula miozinskog lahkog lanca koje rastavljaju aktin-miozin komplekseFosfataza Rab-vezane kinaze Regulira spajanje ćelijske membrane i granula u mastocitima u stanju mirovanja.
Klinički značaj Parazitske infekcije Mastociti se aktiviraju kao odgovor na infekciju patogenim parazitima, kao što su određeni helminti i protozoa, a pomoću signalizacije IgE.
Poremećaji aktivacije mastocita