thumb|350px|right| Mehanizam rekombinacije prekidača klase koji omogućava promjenu izotipa u aktiviranim B-ćelijama. Promjena klase imunolobulina, poznata i kao mijenjanje izotipa, izotipska komutacija ili rekombinacija klasnog prekidača (CSR) , je biološki mehanizam koji mijenja proizvodnju B-ćelija za stvarenje imunoglobulina iz jednog tipa u drugi, kao što je iz izotipa IgM na izotip IgG. Tokom ovog procesa, dio antitijela s konstantnom regijom teškog lanca se mijenja, ali njegovo varijabilno područje ostaje isto (izrazi "varijabilna" i "konstanta" odnose se na promjene ili nedostatak istog između antitijela koja ciljaju različite epitope). Kako se varijabilna regija ne mijenja, mijenjanje klase ne utiče na specifičnost antigena. Umjesto toga, antitijelo zadržava afinitet za iste antigene, ali može komunicirati s različitim efektornim molekulama.

Mehanizam Promjena klase događa se nakon aktiviranja zrele B-ćelije preko njegove molekule vezane za membranu (ili B-ćelijski receptor) da bi se generirale različite klase antitijela, sve sa istim promenljivim domenima kao izvorno antitelo koje je generirano u nezreloj B-ćeliji tokom procesa (D) J rekombinacije, ali koji ima različite konstantne domene u svojim teškim lancima.Eleonora Market, F. Nina Papavasiliou (2003) V(D)J Recombination and the Evolution of the Adaptive Immune System PLoS Biology, 1(1): e16.

Zrele neupotrebljene B-ćelije proizvode i IgM i IgD, koji su prva dva segmenta teškog lanca u imunoglobulinskom lokusu. Ove B-ćelije razmnožavaju se, nakon aktiviranja antigenom. Ako aktivirane B-ćelije naiđu na specifične signalne molekule putem svojih CD40 i citokinskih receptora (oba modulirana od putem T-pomoćne ćelije), podvrgavaju se promjeni klasa antitijela za stvaranje IgG, IgA ili IgE antitijela. Tokom ove prpmjene, konstantna regija teškog lanca imunoglobulina se mijenja, ali promjenjive regije, a time i antigena specifičnost, ostaju iste. To omogućava različitim ćelijama kćerima iz iste aktivirane B-ćelije da proizvode antitijela različitih izotipova ili pod-tipova (npr. IgG1, IgG2 itd.).

Redoslijed egzona teškog lanca je sljedeći: μ - IgM δ - IgD γ3 - IgG3 γ1 - IgG1 α1 - IgA1 γ2 - IgG2 γ4 - IgG4 ε - IgE α2 - IgA2

Promjena klase događa se mehanizmom koji se naziva vezanje rekombinacije prekidača klase (CSR). Rekombinacija klasnih prekidača je biološki mehanizam koji omogućava da se klasa antitijela proizvedena aktiviranom ćelijom mijenja tokom procesa poznatog kao izotipija ili promjena klase. Tokom CSR-a, dijelovi lokusa teškog lanca antitela se uklanjaju iz hromosoma, a genski segmenti koji okružuju izbrisani dio ponovo se spajaju kako bi zadržali funkciju gena za antitela različitih izotipova. Dvolančlani prekidi nastaju u DNK sa sačuvanim nukleotidnim motivima, nazvanim preklopnim (S) regijama, koji su uzvodno od genskog segmenata koji kodiraju konstantne regije antitijela teških lanaca; oni se javljaju u blizini svih gena konstantne regije teškog lanca, s izuzetkom δ-lanca. Takva DNK se naziva zarezana ili obilježena (DNK), a razbijena je na dva odabrana S-područja, djelovanjem niza enzima, uključujući Aktivacijom-induciranu (citidin) deaminazu (AID), uracil DNK-glikolazu i apirimidnu/apurinsku (AP)-endonukleazu.

Intervencijska DNK između S-regija naknadno se briše iz kromosoma, uklanjajući neželjene μ ili δ konstantne regije egzona teškog lanca i omogućava supstituciju gena, γ, α ili ε konstantnog područja gena. Slobodni krajevi DNK ponovo se spajaju postupkom koji se zove nehomologno spajanje krajeva (NHEJ) za povezivanje egzona varijabilnog domena sa željenim nizom stalnih domena konstantnog domena teškog lanca antitijela. U nedostatku spajanja nehomolognog kraja, slobodni krajevi DNK mogu se pridružiti alternativnim putem koji je pristran prema mikrohomologiji, s izuzetkom µ i δ gena, B-ćelija se u bilo kom trenutku eksprimira samo jednim razredom antitijela.

Premda je rekombinacija klasnih prekidača uglavnom delecijski proces, preuređivanje hromosoma u "cis", može se pojaviti (u 10 do 20% slučajeva, ovisno o klasi Ig) kao interhromosomskaa translokacija koja rekombinira gene imunoglobulina teškog lanca iz obaju alela.

Odgovorni citokini za promjenu klase T-ćelijski citokini moduliraju klasu miša (tabela 1) i čovjeka (tabela 2). Ovi citokini mogu imati supresivne efekte na proizvodnju IgM.Male D, Brostoff J, Roth DB, Roitt I (2006). Immunology, 7th ed., Philadelphia: Mosby Elsevier, (pbk.)

Odgovorne genske regulacijske sekvence Pored vrlo ponavljajuće strukture ciljnih S regija, proces klasne promjene treba S regije najprije prepisati i spajati iz transkripata teških lanaca imunoglobulina (koji leže unutar introna). Pregradnja hromatina, dostupnost transkripcije i AID-a i sinapsa slomljenih S regija su pod nadzorom velikog super-pojačivača, smještenog više nizvodno od distalnog gena Calfa, 3'regulatorne regije (3'RR). U nekim slučajevima se 3'RR super-pojačivač može sam ciljati AID-om i podvrgnuti prekidu DNK i spajanju sa Sμ, koji zatim deletira lokus teškog lanca Ig i definira lokus samoubistvene rekombinacije (LSR).

+ Tabela 1: Promjena klase kod miša T-ćelije Citokini Klase imunoglobulina IgG1 IgG2a IgG2b IgG3 IgG4 IgE IgA Th2 IL-4 ↑ ↓ ↓ ↓ ↓ ↑ IL-5 ↑ Th1 IFNγ ↓ ↑ ↓ ↑ ↓ ↓ Treg TGFβ ↑ ↓ ↑ IL-10 ↑

+ Tabela 2: Promjena klase kod čovjeka T-ćelije Citokini Klasa imunoglobulina IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgA IgE Th2 IL-4 ↑ ↓ ↑ ↑ IL-5 ↑ Th1 IFNγ ↓ ↑ ↓ Treg TGFβ ↓ ↑ IL-10 ↑ ↑

Također pogledajte Antitijelo Imunogenetika

Reference

Vanjski linkovi

Kategorija:Imunološki sistem Kategorija:Biološki procesi Kategorija:Imunologija