Žučne kiseline su steroidne kiseline koje se pretežno nalaze u žuči sisara i drugih kičmenjaka. U jetri se sintetiziraju različite žučne kiseline. Žučne kiseline su konjugirane sa taurinskim ili glicinskim ostacima dajući anione zvane žučne soli.
Primarne žučne kiselinesu one koje sintetizira jetra. Sekundarne žučne kiseline rezultat su djelovanja bakterija u debelom crijevu. Kod ljudi, tauroholna i glikoholna kiselina (derivati holne kiseline), taurohenodeoksiholna i glikohenodeoksiholna kiselina (derivati henodeoksiholne kiseline) su glavne žučne soli. Otprilike su jednake koncentracije. Pronađene su i soli njihovih 7-alfa-dehidroksiliranih derivata, dezoksiholna i litoholna kiselina, a derivati holne, henodeoksiholne i deoksiholne kiseline čine više od 90% žučnih kiselina u žuči ljudi.
Žučne kiseline sadrže oko 80% organskih spojeva u žuči (drugi su fosfolipidi i holesterol. Povećano lučenje žučnih kiselina dovodi do povećanja protoka žuči. Žučne kiseline olakšavaju probavu hranjivihih masti i ulja. Suže kao micele – formirajući tenzide, koji inkapsuliraju hranjive sastojke, olakšavajući njihovu apsorpciju. Ove micele suspenduju se u himusu, prije dalje prerade. Žučne kiseline također djeluju hormonski u tijelu, posebno preko farnesoidnih X receptora i GPBAR1 (poznat i kao TGR5). thumb|350px| Struktura holne kiseline koja pokazuje odnos sa drugim žučnim kiselinama
Proizvodnja Sinteza žučne kiseline odvija se u ćelijama jetre, koje sintetiziraju primarne žučne kiseline (holna i henodeoksiholna kiselina kod ljudi, putem citohromom P450 posredovane oksidacije holesterola, u više koraka. Dnevno se sintetizira otprilike 600 mg žučnih soli, kako bi nadomjestilo žučne kiseline izgubljene u fecesu, iako se, kako je opisano u nastavku, izlučuju mnogo veće količine, koje se ponovo apsorbiraju u crijevima i recikliraju. Korak ograničavanja brzine u sintezi je dodavanje hidroksilne grupe na 7. položaju steroidne jezgre enzimom holesterol 7 alfa-hidroksilaza. Ovaj enzim dolje regulira holna kiselina, a gornji holesterol inhibira se djelovanjem ileumskog hormona FGF15/19.
Prije izlučivanja bilo koje žučne kiseline (primarne ili sekundarne, vidi dolje), ćelije jetre ih konjugiraju ili sa glicinom ili taurinom, dajući ukupno osam mogućih konjugiranih žučnih kiselina. Ove konjugirane žučne kiseline često se označavaju kao žučne soli. pKa nekonjugiranih žučnih kiselina je između 5 i 6,5,, a pH duodenuma kreće se između 3 i 5, pa kada su nekonjugirane žučne kiseline tu gotovo uvijek protonirana (oblik HA), što ih čini relativno netopivima u vodi. Konjugacija žučnih kiselina sa aminokiselinama snižava pKa konjugata žuč-kiselina / aminokiselina na između 1 i 4. Tako su konjugirane žučne kiseline u duodenumu gotovo uvijek u svom deprotoniranom (A–) obliku, što ih čini mnogo više topivim u vodi i mnogo sposobnijim da ispune svoju fiziološku funkciju emulgiranja masti.'Essentials of Medical Biochemistry, Lieberman, Marks and Smith, eds, p432, 2007'
Izlučene u lumen crijeva, žučne soli modificiraju crijevne bakterije. Djelomično su dehidroksilirane. Njihove glicinske i taurinske grupe uklanjaju se, dajući sekundarne žučne kiseline, dezoksiholnu i litoholnu kiselinu. Holna pretvara se u dezoksiholnu kiselinu, a henodeoksiholna u litoholnu kiselinu. Sve četiri žučne kiseline reciklirane su, u procesu poznatom kao enterohepatska cirkulacija.
Funkcije Kao amfipatijske molekule sa hidrofobnim i hidrofilnim regionima, konjugirane žučne soli nalaze se na granici lipida/vode i u pravoj koncentraciji formiraju micele. Dodatna topivost konjugiranih žučnih soli pomaže njihovoj funkciji, sprečavanjem pasivne ponovne apsorpcije u tankom crijevu. Kao rezultat, koncentracija žučnih kiselina / soli u tankom crijevu je dovoljno visoka da tvore micele i otapaju lipide. "Kritična koncentracija micela" odnosi se, kako na svojstveno svojstvo same žučne kiseline, tako i na količinu žučne kiseline neophodne za funkcioniranje u spontanom i dinamičnom stvaranju micela. Micele koje sadrže žučnu kiselinu pomažu lipazama za probavu lipida i njihovo približavanje membrani crijevne četkaste granice, što rezultira apsorpcijom masti.
Sinteza žučnih kiselina glavni je put metabolizma holesterola u većini vrsta, osim u ljudi. Tijelo proizvodi oko 800 mg holesterola dnevno, a oko polovine od toga koristi se za sintezu žučnih kiselina, proizvodeći 400–600 mg dnevno. Odrasli ljudi svakodnevno izlučuju između 12–18 g žučnih kiselina u crijeva, uglavnom nakon obroka. Veličina bazena žučnih kiselina je između 4-6 g, što znači da se žučne kiseline recikliraju nekoliko puta dnevno. Otprilike 95% žučnih kiselina se ponovo apsorbira aktivnim transportom u ileumu i reciklira natrag u jetru radi daljeg lučenja u žučni sistem i žučnu kesu. Ova enterohepatična cirkulacija žučnih kiselina omogućava nisku brzinu sinteze, samo oko 0,3 g/dan, ali s velikim količinama koje se izlučuju u crijevo..
Žučne kiseline imaju i druge funkcije, uključujući uklanjanje holesterola iz tijela, podsticanje protoka žuči da bi se eliminirali određeni kataboliti (uključujući bilirubin), emulgiranje vitamina topivih u mastima, kako bi se omogućila njihova apsorpcija, te pomoć u pokretljivosti i smanjenju količine bakterija u tankom crijevu i žučnom traktu.
Žučne kiseline imaju metaboličke akcije u tijelu nalik djelovanju hormona, djelujući preko dva specifična receptora: farnesoidni X-receptor i G-protein-spregnuti receptor žučne kiseline / TGR5. Oni se manje specifično vežu za neke druge receptore, a zabilježeno je i da regulišu aktivnost određenih enzima and ion channels i sinteze različitih supstanci, uključujući endogene masne kiseline etanolamida.
Struktura i sinteza
Žučne soli čine veliku porodicu molekula, sastavljenih od steroidne strukture s četiri prstena, bočnim lancem od pet ili osam ugljika, koji završava karboksilnom kiselinom i nekoliko hidroksilnih grupa čiji se broj i orijentacija razlikuje od specifične žućne soli. Četiri prstena su označena A, B, C i D, od najudaljenijeg do najbližeg bočnom lancu s karboksilnom skupinom. D-prsten je za jedan ugljik manji od ostala tri. Struktura se obično crta s A lijevo i D desno. Hidroksilne grupe mogu biti u bilo kojoj od dvije konfiguracije: bilo gore (ili van), nazvane beta (β; često se povlače konvencionalno kao puna linija), ili dolje, nazvane alfa (α; prikazuju se kao isprekidana linija). Sve žučne kiseline imaju 3-hidroksilnu grupu, izvedenu iz matične molekule, holesterola, u kojoj je 3-hidroksil beta. thumb|350px|IUPAC-ovo preporučeno označavanje u obliku prstena (lijevo) i numeriranje atoma (desno) steroidnog skeleta. Četiri prstena A-D čine jezgro sterana.
Početni korak u klasičnom putu jetarske sinteze žučnih kiselina je enzimski dodatak 7α hidroksilne grupe pomoću holesterolne 7α-hidroksilaze (CYP7A1), formirajući 7α-hidroksiholesterol. To se zatim metabolira u 7α-hidroksi-4-holesten-3-on. U sintezi žučne kiseline postoji više koraka, za koje je potrebno ukupno 14 enzima. Oni rezultiraju promjenom spoja između prva dva steroidna prstena (A i B), čineći molekulu savijenim; u ovom procesu 3-hidroksil se pretvara u α orijentaciju. Najjednostavnija žučna kiselina, sa 24 ugljika, ima dvije hidroksilne grupe, na položajima 3α i 7α. To je 3α, 7α-dihidroksi-5β-holan-24-ojsna kiselina ili, kao što je uobičajenije poznato, henodeoksiholna kiselina. Ova žučna kiselina prvo je izolirana iz domaće guske, odakle je izveden i heno dio imena (grč.: χήν = guska). 5β u nazivu označava orijentaciju spoja između prstenova A i B steroidnog jezgra (u ovom slučaju su savijeni). Izraz "holan" označava određenu steroidnu strukturu od 24 ugljika, a "24-ojsna kiselina" ukazuje da se karboksilna kiselina nalazi na položaju 24, na kraju bočnog lanca. Henodeoksiholnu kiselinu proizvode mnoge vrste i ona je prototipska funkcijska žučna kiselina.
Alternativni (kiselinski) put sinteze žučne kiseline pokreće mitohondrijska sterol 27-hidroksilaza (CYP27A1), eksprimirana u jetri, a također i u makrofagima i drugim tkivima. CYP27A1 značajno doprinosi ukupnoj sintezi žučnih kiselina, katalizirajući oksidaciju bočnog lanca sterola, nakon čega cijepanje jedinice od tri ugljika u peroksisomima dovodi do stvaranja žučne kiseline C24. Manji putevi pokrenuti 25-hidroksilazom u jetri i 24-hidroksilazom u mozgu također mogu doprinijeti sintezi žučnih kiselina. 7α-hidroksilaza (CYP7B1) generira oksisterole, koji se u jetri mogu dalje pretvoriti u CDCA.
Holna kiselina, 3α, 7α, 12α-trihidroksi-5β-holan-24-ojna kiselina, najzastupljenija žučna kiselina kod ljudi i mnogih drugih vrsta, otkrivena je prije henodeoksiholne kiseline. To je tri-hidroksi-žučna kiselina sa 3 hidroksilne grupe (3α, 7α i 12α). U njenoj sintezi u jetri, 12α hidroksilacija se odvija dodatnim dejstvom CYP8B1. Kao što je to već bilo opisano, otkriće henodeoksholne kiseline (sa dvije hidroksilne grupe) učinilo je od ove nove žučne kiseline "dezoksiholnu kiselinu", jer je imala jednu hidroksilnu grupu manje od holske kiseline.
Dezoksiholna kiselina nastaje iz holne kiseline, 7-dehidroksilacijom, što rezultira u dvije hidroksilne grupe (3α i 12α). Ovaj postupak s henodeoksiholnom kiselinom rezultira žučnom kiselinom sa samo 3α hidroksilnom grupom, koja se naziva litoholna kiselina (lito = kamen), a koja je prvo identificirana u žučnom kamenu teleta. Slabo je topiva u vodi i prilično je toksična za ćelije.
Različite porodice kičmenjaka evoluirale su da koriste modifikacije većine položaja na steroidnom jezgru i bočnom lancu strukture žučnih kiselina. Da bi se izbjegli problemi povezani s proizvodnjom litoholne kiseline, većina vrsta ima treću hidroksilnu grupu u henodeoksiholnoj kiselini. Naknadno uklanjanje 7α hidroksilne grupe crijevnim bakterijama rezultirat će manje toksičnom, ali još uvijek funkcionalnom dihidroksi žučnom kiselinom. Tokom evolucije kičmenjaka, odabran je niz položaja za smještanje treće hidroksilne grupe. U početku je favoriziran položaj 16α, posebno kod ptica. Kasnije je ovaj položaj zamijenjen kod velikog broja vrsta selekcijom položaja 12α. Primati (uključujući ljude) imaju 12α kao svoj treći položaj hidroksilne grupe, proizvodeći holnu kiselinu. Kod miševa i ostalih glodara, 6β hidroksilacija formira muriholinsku kiseline (α ili β, ovisno o položaju 7 hidroksila). Svinje imaju 6α hidroksilaciju u hioholnoj kiselini (3α, 6α, 7α-trihidroksi-5β-holanska kiselina), a ostale vrste imaju hidroksilnu grupu na položaju 23 bočnog lanca. Ursodezoksiholna kiselina prvi je put izolovana iz medvjeđe žuči, koja se medicinski koristi stoljećima. Njena struktura podsjeća na henodeoksiholnu kiselinu, ali sa 7-hidroksilnom grupom u položaju β.
Obetiholna kiselina, 6α-etil-hendodeoksiholna kiselina, je polusintetska žučna kiselina sa većom aktivnošću, kao FXR agonist, a koja je u fazi ispitivanja kao farmaceutsko sredstvo.
Hormonske aktivnosti Žučne kiseline djeluju i kao steroidni hormoni koji se izlučuju iz jetre, apsorbiraju iz crijeva i imaju različita direktna metabolička djelovanja u tijelu, putem jedarnog receptora zvanog farnesoidni X-receptor (FXR), poznatog i pod imenom gena NR1H4. Drugi receptor žučne kiseline je receptor ćelijske membrane, poznat kao G-protein spregnuti receptor žučne kiseline 1 ili TGR5. Mnoge od njihovih funkcija signalnih molekula u jetri i crijevima su aktiviranjem FXR, dok TGR5 može biti uključen u metaboličke, endokrine i neurološke funkcije.
Regulacija sinteze
Kao surfaktanti ili deterdženti, žučne kiseline su potencijalno toksične za ćelije, pa su i njihove koncentracije strogo regulirane. Aktivacija FXR u jetri inhibira sintezu žučnih kiselina i jedan je od mehanizama povratne kontrole, kada su razine žučne kiseline previsoke. Drugo, FXR aktivacija žučnim kiselinama tokom apsorpcije u crijevima povećava transkripciju i sintezu FGF19, što zatim inhibira sintezu žučnih kiselina u jetri.
Metaboličke funkcije