Definicija Ciklosporin je prirodni proizvod, inhibitor kalcineurina, koji se koristi kao imunosupresivni lijek. Uzima se na usta ili injekcijama u venu za reumatoidni artritis, psorijazu, Crohnovu bolest i nefrotski sindrom, a u transplantacijama organa sa za sprečavanje odbacivanja. Takođe se koristi kao kapi za oči za keratoconjunctivitis sicca (suhe oči).

Nuspojave Uobičajene nuspojave uključuju visoki krvni pritisak, glavobolju, bubrežne problema, pojačan rast dlake i povraćanje. Ostale ozbiljnije nuspojave uključuju povećani rizik od infekcije, probleme s jetrom i povećani rizik od limfoma. Potrebno je provjeriti nivo lijeka u krvi, kako bi se smanjio rizik od neželjenih efekata. Upotreba tokom trudnoće može rezultirati prijevremenim porođajem. Međutim, čini se da ciklosporin ne uzrokuje urođene mahane.

Mehanizam djelovanja Smatra se da ciklosporin djeluje tako što smanjuje funkciju limfocita. To čini stvaranjem kompleksa sa ciklofilinom, da blokira fosfataznu aktivnost kalcineurina, što zauzvrat smanjuje proizvodnju upalnih citokina, pomoću T-limfocita.

Medicinska upotreba FDA je odobrila ciklosporin za liječenje i prevenciju bolesti transplantiranog domaćina u transplantaciji koštane srži i za sprečavanje odbacivanja bubrega, srca i transplantanata jetre.SandImmune Label U SAD-u takođe je odobren za liječenje reumatoidnog artritisa i psorijaze, upornog numularnog keratitisa, nakon adenovirusnog keratokonjunktivitisa, i kao kapi za oči za liječenje suhih očiju, uzrokovanih Sjögrenovim sindromom i disfunkcijom meibomske žlijezde disfunkcijom.

Pored ovih indikacija, ciklosporin se koristi i kod teških atopijskih dermatitisa, Kimurine bolesti, pyoderma gangrenosum, hroničnih urtikarija, akutnih sistemskih mastocitoza i stražnjeg ili srednjeg uveitisa sa neinfektivnim uzrokom. Također se, iako rijetko koristi, kod teških reumatoidnih artritisa i srodnih bolesti.

Ciklosporin se također koristi kod ljudi s akutnim teškim ulceroznim kolitisom i utrikarijama koje ne reagiraju na liječenje steroidima.

Farmakologija Mehanizam djelovanja Glavni efekt ciklosporina je da smanji aktivnost T-ćelija; to čini inhibirajući kalcineurin u putu kalcineurin-fosfataza i sprečavajući otvaranje pora tranzicijske pore mitohondrija. Ciklosporin se veže za citosolni protein ciklofilin (imunofilin) limfocita, posebno T-ćelija. Ovaj kompleks ciklosporin-ciklofilin inhibira kalcineurin, koji je normalno odgovoran za aktiviranje transkripcije interleukina-2. U T-ćelijama, aktivacija receptora za T-ćelije obično povećava unutarćelijski kalcij, koji preko kalmodulina aktivira kalcineurin. Kalcineurin zatim defosforiluje transkripcijski faktor NF-AT (jedarni faktor aktiviranih T-ćelija), koji se seli u jezgro T-ćelija i povećava transkripciju gena za IL-2 i srodne citokine. Ciklosporin, sprečavanjem defosforilaciju NF-AT, dovodi do smanjenja efektorskih funkcija T-ćelija; to ne utiče na citostatsku aktivnost.

Ciklosporin se također veže za protein ciklofilin D, koji čini dio prijelazne pore mitohondrijske propusnosti (MPTP). MPTP se nalazi u mitohondrijskoj membrani ćelija srčanog mišića i pomjera ione kalcija () u mitohondrije. Kada je otvoren, ulazi u mitohondrije i dovodi do kontrakcije mišićnih ćelija (a time i srca). Ako nije reguliran, priliv može doprinijeti oticanju i disfunkciji mitohondrija.

Farmakokinetika Ciklosporin je ciklični peptid od 11 aminokiselina; sadrži jednu D -aminokiselina, koja se u prirodi rijetko susreće. Za razliku od većine peptida, ribosomi ne sintetiziraju ciklosporin.found that it is in fact a species of Cordyceps.

Ciklosporin se nakon uzimanja jako metabolizira u ljudima i životinjama. Metaboliti, koji uključuju ciklosporin B, C, D, E, H, i L, imaju manje od 10% imunosupresivne aktivnosti ciklosporina i povezani su s većom toksičnošću za bubrege. Pojedinačni metaboliti ciklosporina su izolirani i okarakterizirani, ali izgleda da nisu detaljnije proučavani.

Biosinteza thumb|400px|Sinteza butinil-metil-L-teronina, kao dio biosinteze ciklosporina

Ciklosporin sintetizira neribosomski peptid sintetaza, ciklosporinska sintetaza. Enzim sadrži domene adenaliranja, tiolacije, domen kondenzacije i N-metiltransferaze . Domen adeniliranja odgovoran je za prepoznavanje i aktivaciju supstrata, dok se domen tiolacije kovalentno veže za adenilirane aminokiseline, za fosfopantetein, a kondenzacijski domen produžava lanac peptida. Supstrati ciklosporin-sintetaze uključuju L–valin, L–leucin, L–alanin, glicin, 2-aminobuternu kiselinu, 4- metil treonin i D-alanin, koji je početna aminokiselina u procesu biosinteze. Sa domenom adenilacije, ciklosporin-sintetaza generira acil-adenilirane aminokiseline, a zatim kovalentno veže aminokiseline na fosfopantetein preko tioesterske veze. Neki od aminokiselinskih supstrata postaju N-metilirani od S-adenozil metionina. Korak ciklizacije oslobađa ciklosporin od enzima. Aminokiseline poput D-Ala i butenil-metil-L-treonina (Bmt) ukazuju na to da ciklosporin-sintetaza zahtijeva djelovanje drugih enzima. Racemizacija L-Ala u D-Ala pomoću alanin-racemaza ovisi o piridoksal-fosfatu. Formiranje butenil-metil-L-treonina vrši Bmt poliketid-sintaza koja kao početni materijal koristi acetat / malonat.Dewick, P. (2001) Medicinal Natural Products. John Wiley & Sons, Ltd. 2nd ed.

Genski klaster Tolypocladium inflatum, vrsta koja se koristi za masovnu proizvodnju ciklosporina, ima biosintetske gene raspoređene u klaster od 12 gena. Od ovih 12 gena, SimA (Q09164) je ciklosporin-sintetaza, SimB je alanin-racemaza i SinG je alanini racemaza, a SimG (ličnan ) is the polyketide synthase. Ovi geni povezani su sa aktivnim retrotransposonom. Iako su ove sekvence slabo označene u GenBank-u i drugim bazama podataka, 90% sličnih sekvenci može se naći za Beauveria felina (ili Amphichorda ~). SimB ima dva paraloga u istom organizmu s različitim, ali preklapajućim funkcijama, zahvaljujući njihovoj maloj specifičnosti.

Također pogledajte Jean-François Borel Kremofor EL Ricinusovo ulje Etanol Voklosporin, analog ciklosporina

Reference

Vanjski linkovi

ChemSub Online : Cyclosporin A

Kategorija:AbbVie brendovi Kategorija:Novartis brendovi Kategorija:Ciklični peptidi Kategorija:IARC grupa 1 karcinogena Kategorija:Imunosupresivi Kategorija:Oftalmološki lijekovi Kategorija:Esencijalni lijekovi Svjetske zdravstvene organizacije Kategorija:Wikipedijini članci o medicini spremni za prevođenje Kategorija:Nefrotoksini Kategorija:Lijekovi