600px|thumb|1. Mejoza I2. Mejoza II3. Oplodnja4. Zigot Lijeva slika na plavoj strelici nema razdvajanja tokom mejoze II. Desna slika kod zelene strelice je nedisjunkcija koja se odvija tokom mejoze I. Nedisunkcija je kada se hromosomi ne uspiju normalno odvojiti što rezultira dobitkom ili gubitkom hromosoma. Nerazdvajanje, poznto i kao nedisjunkcija, je neuspjeh homolognih hromosoma ili sestrinskih hromatida da se pravilno razdvoje tokom ćelijske diobe. Postoje tri oblika nedisjunkcije: neuspjeh odvajanja para homolognih hromozomau mejozi I, neuspjeh odvajanja sestrinskih hromatida tokom mejoze II i odvajanje sestrinskih hromatida tokom mitoze. Nedisjunkcija rezultira kćerkama sa abnormalnim brojem hromozoma (aneuploidijama).
Calvin Bridges i Thomas Hunt Morgan zaslužni su za otkrivanje nedisunkcije u Drosophila melanogaster na spolnim hromosomima u proljeće 1910., dok su radili u zoološkoj laboratoriji Univerziteta Columbia. Tipovi Općenito, nedisunkcija se može dogoditi u bilo kojem obliku diobe ćelija koji uključuje uređenu raspodjelu hromosomskog materijala. Više životinje imaju tri različita oblika takvih ćelijskih dioba: Mejoza I i mejoza II su specijalizirani oblici ćelijske diobe koji se javljaju tokom stvaranja gameta (jaja i sperme) za spolnu reprodukciju, mitoza je oblik ćelijske diobe u svim ostalim tjelesnim ćelijama.
Mejoza II Ovulirana jajašca zastaju u metafazi II sve dok oplodnja ne pokrene drugu mejotsku diobu. Slično događajima separacije u mitozi, parovi sestrinskih hromatida koji nastaju razdvajanjem bivalenata u mejozi I dalje su odvojeni u anafazi mejoze II . U oocitima je jedna sestrinska hromatida odvojena u drugo polarno tijelo, dok druga ostaje unutar jajašca. Tokom spermatogeneze, svaka mejotska podjela je simetrična tako da svaki primarni spermatocit daje dva sekundarna spermatocita nakon mejoze I, a na kraju četiri spermatide nakon mejoze II. Nedisjunkcija mejoze II može također rezultirati sindromima aneuploidije, ali samo u mnogo manjoj mjeri od neuspjeha segregacija u mejozi I. 600px|thumb|Nerazdvajanje sestrtinskih hromatida tokom mitoze: Lijevo: Metafaza mitoze: hromosomi se nižu u srednjoj (ekvatorskoj) ravni, formira se mitotsko vreteno i kinetohori sestrinskih hromatida pričvršćuju na mikrotubule. Desno: Anafaza mitoze, gdje se sestrinske hromatide odvajaju, a mikrotubule vuku u suprotnim smjerovima. Hromosom prikazan u crvenoj boji ne uspijeva se pravilno odvojiti, njegove sestrinske hromatide se lijepe i povlače na istu stranu, što rezultira mitotskom nedisunkcijom ovog hromosoma.
Mitoza Podjeli somatskih ćelija mitozom prethodi replikacija genetičkog materijala u S-fazi. Kao rezultat toga, svaki se hromosom sastoji od dvije sestrinske hromatide koje se drže zajedno u centromeri. U anafazi mitoze, sestrinske hromatide se odvajaju i migriraju na suprotne polove ćelija prije nego što se ćelija podijeli. Nedisjunkcija tokom mitoze dovodi do toga da jedna kćerka ćelija dobije obje sestrinske hromatide zahvaćenog hromosoma, dok druga ne dobije nijednu. To je poznato kao hromatinski most ili anafazni most.
Mitotska nedisjunkcija rezultira somatskim mozaicizmom, jer će samo ćerke ćelije poreklom iz ćelije u kojoj se dogodila nedisjunkcije imati abnormalan broj hromosoma. Nedisjunkcija tokom mitoze može doprinijeti razvoju nekih oblika karcinoma, npr retinoblastoma (vidi dolje) Hromosomska nedisunkcija u mitozi može se pripisati inaktivaciji topoizomeraze II, kondenzina ili separaza.
Mejotska nedisunkcija dobro je proučavana u Saccharomyces cerevisiae. Ovaj kvasac prolazi kroz mitozu slično kao I ostali eukarioti. Hromosomski mostovi nastaju kada se sestrinske hromatide drže zajedno nakon replikacije DNK-DNK topološkim zapetljavanjem i kohezijom kompleksa. Tokom anafaze, kohezin se cijepa separazom. Topoizomeraza II i kondenzin odgovorni su za uklanjanje katenacija .
Molekulski mehanizmi
Centralna uloga kontrolne tačke vretenskog sklopa Kontrolna tačka vretenskog sklopa (SAC) je molekulski zaštitni mehanizam koji upravlja ispravnom segregacijom hromozoma u eukariotskim ćelijama. SAC inhibira napredovanje u anafazu, sve dok se svi homologni hromosomi (bivalenti ili tetrade) ne poravnaju pravilno sa vretenski aparat. Tek tada, SAC prekida inhibiciju kompleksa za promociju anafaze (APC), što zauzvrat nepovratno pokreće napredovanje kroz anafazu.
Spolno specifične razlike u mejozi Ispitivanja slučajeva sindroma aneuploidije kod ljudi pokazala su da većina njih potiče od majke. To postavlja pitanje: zašto je mejoza u žena sklonija greškama? Najočitija razlika između oogeneze i spermatogeneze je dugotrajno zaustavljanje oocita u kasnim fazama profaze I tokom mnogih godina do nekoliko decenija. Muške spolne ćelije, s druge strane, brzo prolaze kroz sve faze mejoze I i II. Druga važna razlika između mejoze muškaraca i žena odnosi se na učestalost rekombinacije homolognih hromosoma: u mužjaka se gotovo svim parovima hromosoma pridružuje barem jedan hromosomski krosingover, dok više od 10% oocita sadrži najmanje jedan bivalent bez ikakvog unakrsnog događaja. Neuspjesi rekombinacije ili neprimjereno locirani krosingoveri dobro su dokumentirani kao doprinos nastanku nedisunkcije kod ljudi. Starosni gubitak kohezinskih veza Zbog dugotrajnog zaustavljanja ljudskih oocita, slabljenje kohezivnih veza koje drže hromosome i smanjena aktivnost SAC-a mogu doprinijeti majčinskim greškama u kontroli u segregacija. Kompleks kohezina odgovoran je za održavanje sestrinskih kromatida zajedno i pruža mjesta vezanja za pričvršćivanje vretena. Kohezin se učitava na novoreplicirane hromosome u oogoniji tokom fetusog razvoja. Zreli oociti imaju samo ograničeni kapacitet za ponovno punjenje kohezina nakon završetka S-faza. Produženo zaustaljanje ljudskih oocita prije završetka mejoze I može s vremenom rezultirati značajnim gubitkom kohezina. Pretpostavlja se da gubitak kohezina doprinosi pogrešnom vezanju mikrotubula – kinetohora i greškama segregacije hromosoma tokom mejotskih dioba.
Posljedice Posljedica ove greške je ćelija sa neravnotežom hromosoma. Za takvu ćeliju se kaže da je aneuploid. Gubitak jednog hromosoma (2n-1), u kojem će ćerki (kćerkama) s defektom nedostajati jedan hromosom u jednom od njegovih parova, naziva se monosomija. Dobijanje jednog hromosoma, u kojem će ćerka/e sa defektom, pored parova, imati i jedan hromosom viška, naziva se trisomija. U slučaju da se aneuploidni gamet oplodi, mogu nastati brojni sindromi.
Monosomija Jedina poznata preživjela monosomija kod ljudi je Turnerov sindrom, gdje je pogođena osoba monosomna za hromosom X (vidi dolje). Ostale monosomije su obično smrtonosne, već tokom ranog razvoja fetusa, a preživljavanje je moguće samo ako nisu pogođene sve tijesne ćelije u slučaju mozaicizama (vidi dolje) ili ako se dupliranjem obnovi normalan broj hromosoma pojedinačnog monosomskog hromosoma ("spašavanje hromosoma"). Turnerov sindrom (monosomija X) (45, X0) 300px|thumb|Kariogram monosomije X (Turnerov sindrom) Ovo stanje karakterizira prisustvo samo jednog X hromozoma i bez hromosoma Y (vidi donji desni ugao).
Potpuni gubitak čitavog X hromosoma čini oko polovine slučajeva Turnerovog sindroma. Važnost oba hromosoma X tokom embrionskog razvoja podvlači se zapažanjem da je ogromna većina (> 99%) fetusa sa samo jednim X hromosomom (kariotip 45, X0) spontano pobačena.
Trisomija autosoma Termin trisomija autosoma znači da je u tri kopije prisutan hromosom koji nije spolni hromosom X i Y, umjesto u normalnom broju od dva u diploidnim ćelijama.
Downov sindrom (trisomija 21) 300px|thumb| Kariogram trisomije 21 (Downov sindrom) IUočiti da je hromosom 21 prisutan u tri kopije, dok svi ostali imaju normalno diploidno stanje sa dvije kopije. Većina slučajeva hromozoma uzrokovane trisomije 21. je događaj koji nije povezan sa mejozom I (vidi tekst). Downov sindrom, trisomija 21. hromosoma, najčešća je anomalija broja hromosoma kod ljudi. Većina slučajeva proizilazi iz nedisunkcije tokom majčine mejoze I. Trisomy occurs in at least 0.3% of newborns and in nearly 25% of spontaneous abortions. It is the leading cause of pregnancy wastage and is the most common known cause of mental retardation. It is well documented that advanced maternal age is associated with greater risk of meiotic nondisjunction leading to Down syndrome. This may be associated with the prolonged meiotic arrest of human oocytes potentially lasting for more than four decades.
Edwardsov sindrom (trisomija 18) i Patauov sindrom (trisomija 13) Ljudske trisomije kompatibilne sa živorođenim djetetom, osim Downovog sindroma (trisomija 21), su Edwardsov sindrom (trisomija 18) i Patauov sindrom (trisomija 13). Kompletne trisomije drugih hromosoma obično nisu održive i predstavljaju relativno čest uzrok pobačaja. Samo u rijetkim slučajevima mozaicizama, prisustvo normalne ćelijske linije, pored trisomne , može podržati razvoj održive trisomije ostalih hromosoma.
Aneuploidija spolnih hromosoma Termin "aneuploidija spolnih hromosoma" sažima stanja s abnormalnim brojem spolnih hromosoma, tj. koji nisu u paru XX (ženski) ili XY (muški). Formalno, monosomija X hromosoma (Turnerov sindrom, vidi gore) također se može klasificirati kao oblik aneuploidije spolnih hromozoma.
Klinefelterov sindrom (47, XXY) Klinefelterov sindrom najčešća je aneuploidija spolnih hromosoma kod ljudi. Predstavlja najčešći uzrok hipogonadizma i neplodnostI muškaraca. Većina slučajeva su uzrokovani nedisjunkcijskim greškama u očinskoj mejozi I. Otprilike osamdeset posto osoba s ovim sindromom ima višak jednog X hromosoma, što rezultira kariotipom XXY. Preostali slučajevi imaju ili više dodatnih spolnih hromozoma (48, XXXY; 48, XXYY; 49, XXXXY), mozaicizam (46, XY / 47, XXY) ili strukturne abnormalnosti hromosoma.
Muškarac XYY 47, XYY) Incidencija XYY sindroma je približno 1/800-1.000 muških poroda. Mnogi slučajevi ostaju nedijagnosticirani zbog normalnog izgleda i plodnosti te odsustva ozbiljnih simptoma. Dodatni Y hromosom obično je posljedica nedisunkcije tokom očinske mejoze II.
Trisomija X (47,XXX) Trisomija X je oblik aneuploidije spolnih hromosoma, gdje žene imaju tri umjesto dva hromosoma X. Većina pacijenata su samo blago pogođeni neuropsihološkim i fizičkim simptomima. Studije koje su ispitivale porijeklo dodatnog X hromosoma primijetile su da je oko 58-63% slučajeva uzrokovano nedisjunkcijom u majčinoj mejozi I, 16-18% nedisjunkcijom u majčinoj mejozi II, a preostali slučajevi postzigotskom, tj. mitotskom, nedisunkcijom.
Jednoroditeljska disomija Jednoroditeljska disomija označava situaciju kada se oba hromosoma datog para hromozoma nasljeđuju od istog roditelja i stoga su identična. Ovaj fenomen je najvjerojatnije posljedica trudnoće koja je započela kao trisomija uslijed nedisunkcije. Budući da je većina trisomija smrtonosna, fetus preživljava samo zato što gubi jedan od tri hromosoma i postaje disoman. Jednoroditeljska disomija hromosoma 15 se, naprimjer, vidi u nekim slučajevima Prader-Willijevog i Angelmanovog sindroma.
Sindromi mozaicizma Sindromi mozaicizama mogu biti uzrokovani mitotskom nedisunkcijom u ranom razvoju fetusa. Kao posljedica toga, organizam se razvija kao mješavina ćelijskih linija s različitim ploidijama (brojem hromosoma). Mozaicizam može biti prisutan u nekim tkivima, ali u drugima ne. Pogođene osobe mogu imati neujednačen ili asimetričan izgled. Primjeri sindroma mozaicizma uključuju Pallister–Killianov sindrom i Itoovu hipomelanozu.
Mozaicizam u malignoj transformaciji 700px|thumb| Gubitak lokusa genskog supresora prema dvostrukom modelu: