Neuronska ceroidna lipofuscinoza opći je naziv za porodicu od najmanje osam genetički odvojenih neurodegenerativnih lizosomskih bolesti skladištenja, koji su posljedica prekomjernog nakupljanja lipopigmenata (lipofuscina ) u tjelesnim tkivima. Ovi lipopigmenti se sastoje od masti i proteina. Njihovo ime dolazi od riječi stem "lipo–", što je varijacija na lipid i od termina "pigment" , koji se koristi jer supstance poprimaju zelenkasto-žutu boju kada se gledaju pod ultraljubičastim mikroskopom. Ovi materijali lipofuscina nakupljaju se u neuronskim ćelijama i mnogim organima, uključujući jetru, slezenu, miokard i bubrege.

Znaci i simptomi Klasična karakterizacija grupe neurodegenerativnih, lizosomskih poremećaja skladištenja nazvanih neuronske ceroidne lipofuscinoze (NCL) je kroz progresivni, trajni gubitak motornih i psiholoških sposobnosti sa ozbiljnom unutarćelijskom akumulacijom lipofuscina, s tim da su populacije Sjedinjenih Država i sjeverne Evrope nešto češće sa pojavom 1/10.000. Četiri klasične dijagnoze koje su privukle najviše pažnje istraživača i medicinskog područja, međusobno se razlikuju prema dobi simptomatskih pojava, trajanju, ranim manifestacijama poput sljepoće ili napada i oblicima koje ima akumulacija lipofuscina.

U ranoj infantilnoj varijanti NCL (koja se naziva i INCL ili Santavuori-Haltia), probandi izgledaju normalno pri rođenju, ali rani gubitak vida sa potpunom mrežnjačom u dobi od dvije godine prvi je pokazatelj bolesti; do 3. godine života dostiže se vegetativno stanje, a do 4. godine izoelektrični encefalogrami potvrđuju smrt mozga. Kasno infantilna varijanta obično se manifestira u dobi između 2. i 4. godine, s napadima i pogoršanjem vida. Maksimalna starost prije smrti za kasnu infantilnu varijantu je 10–12 godina. Maloljetnički NCL (JNCL, Battenova ili Spielmeyer-Vogtova bolest), s prevalencijom jedan na 100.000, obično nastaje između 4. i 10. godine života; prvi simptomi uključuju značajan gubitak vida zbog distrofije mrežnjače, s napadima, psihološkom degeneracijom i eventualnom smrću sredinom do kasnih 20-ih ili 30-ih. Adultna varijanta NCL (ANCL ili Kufova bolest) manje je razumljiva i uglavnom manifestuje blaže simptome; međutim, dok se simptomi obično javljaju oko 30. godine života, smrt se obično dogodi 10 godina kasnije.

Sve mutacije povezane s ovom bolešću vezane su s genima koji su uključeni u metabolizam neuronskih sinapsi - najčešće uz ponovnu upotrebu vezikulskih proteina.

Genetika NCL iz djetinjstva uglavnom su autosomno recesivni poremećaji; to jest, javljaju se samo kada dijete naslijedi dvije kopije oštećenog gena, po jednu od svakog roditelja. Kada oba roditelja nose jedan mutirani gen, svako od njihove djece suočava se 25% šanse za razvoj NCL-a. U isto vrijeme, svako dijete također ima 50% šanse da naslijedi samo jednu kopiju oštećenog gena. Osobe koje imaju samo jedan defektni gen poznati su kao nositelji, što znači da ne razvijaju bolest, ali gen mogu prenijeti vlastitoj djeci. Najčešće identificirane mutacije su u genu CLN3, koji se nalazi na kratkom kraku hromosoma 16 (16p12.1). Mormalna funkcija gena još nije poznata, ali rezultira transmembranskim proteinom.

NCL za odrasle može se naslijediti kao autosomno recesivni (Kufov poremećaj) ili rjeđe kao autosomno dominantni (Parryev) poremećaj. U autosomno dominantnom nasleđivanju, svi ljudi koji imaju jednu kopiju gena bolesti razvijaju bolest. Kao rezultat toga što nijedan nositelj gena nije neaktivan.

Mnogi autori NCL zajednički nazivaju Battenovom bolešću.

Dijagnoza Budući da je gubitak vida često rani znak, na NCL se prvo može posumnjati tokom pregleda oka. Očni ljekar može otkriti gubitak ćelija unutar oka, koji se javlja u tri oblika NCL-a iz djetinjstva. Međutim, budući da se takav gubitak javlja i kod drugih očnih bolesti, poremećaj ne može dijagnosticirati samo ovaj znak. Često, očni specijalista ili drugi ljekar koji sumnja na NCL može dijete uputiti neurologu, ljekaru koji se bavi bolestima mozga i nervnog sistema. Da bi dijagnosticirao NCL, neurologu su potrebne anamneza pacijenta i podaci iz različitih laboratorijskih testova.

Dijagnostički testovi koji se koriste za NCL uključuju: Uzorkovanje kože ili tkiva: Ljekar može pregledati mali komadić tkiva pod mikroskopom kako bi uočio tipske NCL naslage. Te naslage nalaze se u mnogim različitim tkivima, uključujući kožu, mišiće, konjunktivu, rektumsko i druga. Može se koristiti i krv. Ove naslage poprimaju karakteristične oblike, ovisno o varijanti pod kojom se navodno javljaju: tipovi zrnastih osmofilnih naslaga (GROD) obično su karakteristični za INCL, dok krivolinijski profili, profili otisaka prstiju i miješani nalaze se u obično LINCL, JNCL i ANCL. Elektroencefalogram ili EEG: EEG koristi posebne flastere postavljene na vlasište za snimanje električnih struja unutar mozga. Ovo pomaže ljekarima da vide prepoznatljive obrasce u električnoj aktivnosti mozga koji ukazuju na to da pacijent ima napade. Električne studije očiju: Ovi testovi, koji uključuju vizuelno izazvani odgovor i elektroretinogram, koji mogu otkriti različite probleme s očima u NCL-ima u dječjoj dobi. Skeniranje mozga: snimanje može pomoći liječnicima da traže promjene u izgledu mozga. Tehnika slikanja koja se najčešće koristi je računarska tomografija (CT), koja koristi rendgenske zrake i računar kako bi stvorila sofisticiranu sliku moždanih tkiva i struktura. CT skeniranje može otkriti područja mozga koja propadaju kod oboljelih pacijenata. Sve češći alat je magnetna rezonanca, koji koristi kombinaciju magnetnih polja i radio talasa, umjesto zračenja, da bi stvorio sliku mozga. Analiza enzima: Nedavni razvoj u dijagnozi NCL-a je upotreba testova enzima koji traže specifične nedostajuće lizosomske enzime, samo za infantilne i kasnoinfantilne verzije. Ovo je brz i lak dijagnostički test.

Tipovi

Starija klasifikacija NCL-a podijelila je stanje na četiri tipa (CLN1, CLN2, CLN3 i CLN4), na osnovu dobi početka, dok ga novije klasifikacije dijele prema pridruženom genu.

Gen za CLN4 (za razliku od CLN1, CLN2 i CLN3) nije mapiran. Tip Opis OMIM Gen Tip 1 Infantilni NCL (Santavuori-Haltiaeva bolest, INCL): počinje u dobi između oko šest mjeseci i dvije godine i brzo napreduje. Oboljela djeca ne uspijevaju napredovati i imaju abnormalno male glave (mikrocefalija). Tipskie su i kratka, oštre kontrakcije mišića zvane mioklonski trzaji. Početni znakovi ovog poremećaja uključuju usporeni psihomotorni razvoj sa progresivnim pogoršanjem, druge motoričke poremećaje ili napade. Dojenčad ima najbrži napredak i djeca dožive srednje dječje godine. Gen odgovoran za infantilni NCL identificiran je u nekim slučajevima pojave maloljetnika / odrasle osobe. Smatra se da ovi pacijenti imaju djelimičnu proizvodnju enzima, što dovodi do dugotrajnog, manje ozbiljnog toka bolesti. PPT1 Tip 2 Kasnoinfantilni NCL (Jansky-Bielschowskyjeva bolest, LINCL) započinje između 2. i 4. godine. Tipski rani znakovi su gubitak koordinacije mišića (ataksija) i napadi, zajedno s progresivnim mentalnim pogoršanjem, iako oboljela djeca mogu pokazati blage do ozbiljne zastoje u razvoju govora i prije nego što se pojave drugi simptomi. Ovaj oblik brzo napreduje i završava smrću između 8. i 12. godine. TPP1 Tip 3 Juvenilni NCL (Battenova bolest, JNCL) počinje između 5. i 8. godine života. Tipski rani znaci su progresivni gubitak vida, napadi, ataksija ili nespretnost. Ovaj oblik napreduje manje brzo i završava smrću u kasnim tinejdžerskim godinama ili ranim 20-ima, iako je poznato da neki žive i u 30-ima. CLN3 Tip 4 Adultni NCL (Kufsova bolest, ANCL) uglavnom započinje prije 40. godine, uzrokuje blaže simptome koji polahko napreduju i ne uzrokuje sljepoću. Iako je dob smrti različita među pogođenim osobama, ovaj oblik skraćuje očekivano trajanje života. (AR), (AD) CLN6 DNAJC5 Tip 5 Finska kasnoinfantilna varijanta (vLINCL) – identificirana u Finskoj CLN5 Tip 6 Kasnoinfantilna varijanta (vLINCL) – identificirana u Kostariki, Južnoj Americi, Portugalu, Ujedinjenom Kraljevstvu i drugim zemljama CLN6 Tip 7 CLN7 MFSD8 Tip 8 CLN8 Sjeverna epilepsija, progresivna epilepsija s mentalnom retardacijom (EPMR) CLN8 Tip 8 Turska kasnoinfantilna varijanta (vLINCL) – identificirana u Turskoj CLN8 Tip 9 Identificiranja u Njemačkoj i Srbiji Nepoznato, ali možda regulator dihidro ceramid-sintaze Tip 10 CLN10 (kongenitalna, nedostatak katepsina D ) CTSD

Mutacije

Infantilni oblik thumb|120 px|Manoza-6-fosfat Nonsens i okvirne mutacije u genu CLN1 (na poziciji 1p32NCBI Entrez Gene: PPT1 [Homo Sapiens] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=5538&ordinalpos=28&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Gene.Gene_ResultsPanel.Gene_RVDocSum uvijek induciraju klasični INCL, dok su neke misens mutacije povezane s ANCL-om, pored infantilnih i juvenilnih oblika. Mutacija tipično rezultira deficitarnim oblikom lizosomskog enzima nazvanog palmitoil protein-tioesteraza 1 (PPT1)

Divlji tip PPT1 je 306-aminokiselinski polipeptid koji je obično ciljano transportiran u lizosome pomoću puta manoza 6-fosfata (M6P), posredovanog receptorima. Ovdje se čini da protein funkcionira u uklanjanju palmitatnih ostataka cijepanjem tioesterskih veza u s-aciliranim (ili palmitoiliranim) proteinima, podstičući njihovu razgradnju. Neispravni polipeptidi, međutim, ne mogu izaći iz endoplazmatskog retikuluma (ER), najvjerovatnije zbog pogrešnog sklapanja; dalje analize ovog puta mogle bi poslužiti za kategorizaciju INCL među nedostatke lizosomskih enzima. Ljudski gen PPT pokazuje 91% sličnosti sa goveđim PPT i 85% sličnosti sa pacovskim PPT; ovi podaci pokazuju da je gen PPT visoko konzerviran i vjerovatno ima vitalnu ulogu u ćelijskom metabolizmu. Pored toga, pokazalo se da nakupljanje neispravnog PPT1 u ER uzrokuje povećano oslobađanje Ca2+. Ovaj događaj homeostazne promjene dovodi do povećane mitohondrijske membranske propusnosti i naknadne aktivacije kaspaze-9, što na kraju dovodi do akumulacije razgrađene i nerazgrađene poli (ADP-riboze) polimeraze i eventualne apoptoze. <

Kasnoinfantilni oblik Gen CLN2 kodira protein od 46kDa koji se naziva lizosomni tripeptidil-peptidaza I (TPP1), koji cijepa tripeptide iz terminalnih aminskih grupa djelimično rasklopljenih proteina. Mutacije ovog gena obično rezultiraju fenotipom LINCL.

Američka Uprava za hranu i lijekove je, 27. aprila 2017. godine odobrila je cerliponazu alfa (Brineura) kao prvi specifični tretman za NCL. To je enzimska terapija proizvedena popmoću tehnologije rekombinantne DNK. Aktivni sastojak Brineure, cerliponaza-alfa, namijenjen je usporavanju gubitka sposobnosti hodanja kod simptomatskih pedijatrijskih pacijenata starijih od tri godine i starijih s kasnom infantilnom neuronskom ceroidnom lipofuscinozom tipa 2 (CLN2), poznatim i kao nedostatak TPP1. Brineura se daje u cerebrospinalnu tečnost infuzijom kroz hirurški implantirani rezervoar i kateter u glavi (uređaj za intrakomorski pristup).https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm555613.htm?ftag=MSF0951a18|access-date=30 April 2017

Juvenilni oblik Pokazalo se da se sve mutacije koje su rezultirale maloljetničkom varijantom NCL javljaju kod gena CLN3, pozicija 16p12; mutacija za koje je poznato da uzrokuju JNCL, 85% rezultat je delecija od 1,02 kb, s gubitkom aminokiselina od 154–438, dok se čini da preostalih 15% proizlazi iz bilo koje tačke ili mutacija pomicanja okvira. Genetički kod divljeg tipa CLN3 je za protein bez poznate funkcije, ali studije ortologa kvasca CLN3 čiji se proizvod naziva batenin (nakon njegovih očiglednih veza s Battenovom bolešću ili JNCL), sugeriraju da protein može imati ulogu u homeostazi lizosomskog pH. Štaviše, nedavne studije također impliciraju ulogu proteina u nedostatku katepsina D; čini se da prekomjerna ekspresija oštećenog proteina ima značajne efekte na preradu katepsina D, što implicira da bi rezultirala akumulacija podjedinice C ATP-sintaze.

Dominantni oblik odraslih