Bolest s mokraćom mirisa javorovog sirupa (MSUD) jest autosomno recesivni metabolički poremećaj koji utječe na aminokiseline razgranatog lanca. To je tip organske acidemije. Ime je dobio po prepoznatljivom slatkastom mirisu mokraće oboljele novorođenčadi, posebno prije dijagnoze i u vrijeme akutne bolesti.

Klasifikacija Bolest se može klasificirati prema obrascu znakova i simptoma ili genetičkom uzroku. Njen najčešći i najteži oblik jest klasični tip, koji se pojavljuje ubrzo nakon rođenja. Dok god se ne liječi, pojavljuju se progresivni simptomi u neprekidnom nizu. Različiti oblici poremećaja mogu se očitovati tek kasnije u djetinjstvu, s manje ozbiljnim simptomima koji se mogu pojaviti samo u vrijeme posta, stresa ili bolesti, ali i dalje uključuju mentalne i fizičke probleme ako se ne liječe.

Potkategorije MSUD-a:

Klasični MSUD Intermedijerni MSUD Intermitentni MSUD MSUD koji reagira na tiamin

Općenito, većina pacijenata klasificira se u jednu od ove četiri kategorije, ali neki pacijenti pogođeni MSUD-om ne odgovaraju kriterijima za navedene pododjeljke i smatraju se neklasificiranim MSUD-om.

Znaci i simptomi Bolest je nazvana zbog prisustva mirisa slatkog mirisa, slično javorov sirup, kada osoba uđe u metaboličku krizu. Zajedno sa mirisom koji je prisutan u ušnom vosku pogođene osobe tokom metaboličke krize. U populacijama kojima je javorov sirup nepoznat, aromu se može uporediti sa piskavicama, a konzumacija piskavice može prenijeti aromu u urin. Simptomi MSUD variraju između pacijenata i u velikoj su mjeri povezani s količinom preostale aktivnosti enzima.

Klasični MSUD Dojenčad s klasičnim MSUD-om ispoljava suptilne simptome u prvih 24–48 sati. Suptilni simptomi uključuju loše hranjenje, bilo bočicom ili dojkom, letargiju i razdražljivost. Dojenče tada ima povećane žarišne neurološke znakove. Ovi znakovi uključuju atetoide, hipertoniju, spazme i opistotonus koji dovode do konvulzija i kome. Ako se MSUD ne liječi, pojavit će se centralna neurološka funkcija i respiratorna insuficijencija, što će dovesti do smrti. Iako se MSUD može stabilizirati, još uvijek postoje prijetnje metaboličkom dekompenzacijom i gubitkom koštane mase, što može dovesti do osteoporoza, pankreatitisa i unutarkranijske hipertenzije. Dodatni znakovi i simptomi koji se mogu povezati s klasičnim MSUD-om uključuju intelektualna ograničenja i probleme u ponašanju.

Intermedijarni MSUD Ovaj MSUD ima veći nivo preostale aktivnosti enzima od klasičnog MSUD. Većina djece sa intermedijarnim MSUD-om dijagnosticira se u dobi između pet mjeseci i sedam godina. Simptomi povezani s klasičnim MSUD-om također se pojavljuju i u ovom MSUD-u.

Intermitentni MSUD Suprotno klasičnom i srednjem MSUD-u, osobe s isprekidanim MSUD-om (na mahove) imat će normalan rast i intelektualni razvoj. Simptomi letargije i karakterističnog mirisa javorovog sirupa pojavit će se kada pogođeni doživi stres, ne jede ili razvije infekciju. Metabolička kriza koja dovodi do napada, u kojem je i oštećenja mozga i dalje je moguća.

MSUD s reakcijom na tiamin

Simptomi povezani s MSUD sa odgovorom na tiamin slični su intermedijarnim MSUD-ima. Novorođenčad se rijetko javlja sa simptomima.

Kasniji početak Simptomi MSUD-a mogu se pojaviti i kasnije, ovisno o težini bolesti."OMIM Entry - # 248600 - MAPLE SYRUP URINE DISEASE; MSUD". www.omim.org. Retrieved 2016-11-14. Neliječeni kod starijih osoba, a u vrijeme metaboličke krize, simptomi stanja uključuju nekarakteristično neprikladno, ekstremno ili nestalno ponašanje i raspoloženja, halucinacije, nedostatak apetita, mršavljenje, i druge smetnje, kao što su anemija, dijareja, povraćanje, dehidracija, letargija, oscilirajuća hipertonija i hipotonija, ataksija, napadi, hipoglkemija, ketoacidoza, opistotonus, pankreatitis, brzi neurološki pad i koma. Ako ne bude liječenja, vjerovatno će nastupiti smrt od cerebralnog edema. Pored toga, MSUD pacijenti imaju nenormalan tok bolesti kod jednostavnih infekcija koje mogu dovesti do trajnih oštećenja.

Uzroci thumb| Bolest urina sa bojom javorovog sirupa ima autosomno recesivni obrazac nasljeđivanja.

Mutacije sljedećih gena uzrokuju bolest mokraće javorovog sirupa: BCKDHA () BCKDHB () DBT () DLD ()

Ova četiri gena proizvode proteine koji zajedno djeluju kao kompleks alfa-keto kiselina razgranatog lanca dehidrogenaze. Kompleks je neophodan za razgradnju aminokiselina leucin, izoleucin i valin. Prisutni su u određenoj količini u gotovo svim vrstama hrane, ali posebno, proteinima bogatoj hrani, kao što su mliječni proizvodi, meso, riba, soja, gluten, jaja, orasi, integrakno zrno, sjeme, avokado, alge, jestive morske alge, grah i mahunarke. Mutacija bilo kojeg od ovih gena smanjuje ili eliminira funkciju enzimskog kompleksa, sprečavajući normalno razgradnju izoleucina, leucina i valina. Kao posljedica, ove aminokiseline i njihovi nusproizvodi nakupljaju se u tijelu. Budući da je visok nivo ovih supstanci toksičan za mozak i druge organe, ova nakupina dovodi do ozbiljnih medicinskih problema povezanih s bolešću urina javorovog sirupa.

Ovo stanje ima obrazac autosomnog recesivnog nasljeđivanja, što znači da se oštećeni gen nalazi na autosomu, a dvije kopije gena – po jedna od svakog roditelja – moraju se naslijediti da potomak bude pogođen poremećajem. Roditelji djeteta s autosomno recesivnim poremećajem su nositelji jedne kopije oštećenog gena, ali poremećaj obično na njih ne utječe.

Patofiziologija MSUD je metabolički poremećaj uzrokovan nedostatkom kompleksa alfa-keto kiseline razgranatog lanca dehidrogenaze (BCKAD), što dovodi do nakupljanja aminokiselina razgranatog lanca (leucin, izoleucin i valin) i njihovih toksičnih nusproizvoda (ketokiseline) u krvi i urinu. Nakupljanje ovih BCAAS dovest će do mirisa javorovog sirupa koji je povezan s MSUD. BCKAD kompleks započinje razgradnjom leucina, izoleucina i valina upotrebom aminotransferaze granatog lanca u njihove relevantne α-ketokiseline. Drugi korak uključuje pretvaranje α-ketokiselina u acetoacetat, acetil-CoA i sukcinil-CoA, oksidativnom dekarboksilacijom α-ketokiselina. BCKAD kompleks sastoji se od četiri naznačene podjedinice E1α, E1β, E2 i E3. Podjedinica E3 je također komponenta kompleksa piruvat dehidrogenaze i kompleksa oksoglutarat dehidrogenaze. MSUD može nastati kao posljedica mutacija bilo kojeg gena koji kodira ove enzimske podjedinice, E1α, E1β, E2 i E3. Mutacije ovih enzimskih podjedinica dovešće do BCKAD kompleksa koji neće moći razgraditi leucin, izoleucin i valin. Razine ovih aminokiselina razgranatog lanca postat će povišene i dovesti do simptoma povezanih s MSUD-om. Razine glutamata održavaju se u mozgu pomoću BCAA metaboličkih funkcija i ako se ne održavaju pravilno, mogu dovesti do neuroloških problema, koji se vide kod osoba sa MSUD-om. Pokazano je i da visoke razine leucina utiču na homeostazu vode unutar subkorteksne sive mase, što dovodi do cerebralnog edema, koji se javlja kod pacijenata s MSUD-om, ako se ne liječe.

Dijagnoza Prije lahke dostupnosti mjerenja aminokiselina u plazmi, dijagnoza se obično postavljala na osnovu sugestivnih simptoma i mirisa. Pogođene osobe sada se često identificiruju sa karakterističnim povišenjima aminokiselina u plazmi, koje nemaju karakterističan miris. Spoj koji je odgovoran za miris je sotolon.

Dana 9. maja 2014. godine, Nacionalni odbor za skrining u Velikoj Britaniji (UK NSC) objavio je svoju preporuku da se u svakoj novorođenoj bebi u Velikoj Britaniji izvrši pregled daljnjih četiri genska poremećaja kao dio njegovog NHS programa za pregled krvi novorođene, uključujući bolest mokraćne s bojom javorovog sirupa. Procjenjuje se da bolest pogađa 1/185.000 novorođenčadi širom svijeta, a učestalost se povećava s određenim nasljedstvom.

Skrining novorođenčadi na bolest mokraće javorovog sirupa uključuje analizu krvi novorođenčadi starih 1-2 dana putem tandemske masene spektrometrije. Koncentracija leucina i izoleucina u krvi mjeri se u odnosu na druge aminokiseline kako bi se utvrdilo da li novorođenče ima visok nivo aminokiseline razgranatog lanca. Kada novorođenče napuni 2-3 dana, koncentracija aminokiselina razgranatog lanca poput leucina u krvi veća je od 1.000 μmol /L i koriste se alternativni metodi skrininga. Umjesto toga, urin novorođenčeta analizira se na razine razgranatog lanca alfa-hidroksikiselina i alfa-ketokiselina.

Količina i tip aktivnosti enzima kod pogođene osobe s MSUD-om odredit će s kojom će se klasifikacijom pogođena osoba identificirati:

Klasični MSUD: Manje od 2% normalne aktivnosti enzima Intermedijarni MSUD: 3-8% normalne aktivnosti enzima Intermitentni MSUD: 8-15% normalne aktivnosti enzima

MSUD koji reagira na tiamin: Velike doze tiamina povećavaju enzimsku aktivnost.

Prevencija Ne postoje metodi za sprečavanje manifestacije patologije MSUD u novorođenčadi sa dvije oštećene kopije gena BCKD. Međutim, genetički savjetnici mogu se konsultirati sa parovima kako bi provjerili bolest putem DNK testiranja. DNK testiranje je također dostupno za identifikaciju bolesti kod nerođenog djeteta u maternici.

Liječenje Nadgledanje Održavanje MSUD-a pod kontrolom zahtijeva pažljivo praćenje hemijskih pokazatelja krvi, kod kuće i u bolnici. DNPH ili specijalizovana urinska test traka mjerne skale mogu se koristiti za testiranje pacijentovog urina na ketone (znake metaboličke dekompenzacije), kada je vjerovatno ili postoji sumnja na metabolički stres. Testovi prsta obavljaju se redovno i šalju u laboratoriju, da bi se odredili nivoi leucina, izoleucina i valina u krvi. Preporučuju se redovnw metaboličke konsultacije, uključujući vađenje krvi za potpunu nutritivnu analizu, posebno tokom puberteta i perioda brzog rasta. Upravljanje MSUD-om uključuje i posebno prilagođenu metaboličku formulu, modificiranu prehranu i mjere opreza u načinu života kao što su izbjegavanje umora i infekcija, kao i redovno konzumiranje dovoljnih kalorija proporcionalno fizičkom stresu i naporu. Bez dovoljno kalorija, katabolizam mišićnih proteina rezultirat će metaboličkom krizom. Oni koji boluju od MSUD-a moraju biti hospitalizirani zbog intravenske infuzije šećera i nosnoželudačnog hranjenja adaptiranim mlijekom, u slučaju metaboličke dekompenzacije ili nedostatka apetita, proljeva ili povraćanje. Izbjegavanje hrane, odbacivanje adaptiranog mlijeka i izbirljiva prehrana zajednički su problemi s MSUD-om. Neki pacijenti će možda trebati dobiti cijelu ili dio svoje svakodnevne prehrane kroz cijev za hranjenje.

Uklanjanje toksina Nakon dijagnoze, brzo uklanjanje viška leucina iz tijela smanjuje uticaj bolesti na razvoj. Mogu se koristiti zamjenska transfuzija, hemodijaliza ili hemofiltracija.

Kontrola ishrane