Specifični protein 3 zaustavljanja rasta (GAS-3), znan i kao periferni mijelinski protein 22 (PMP22), jest protein koji je kod ljudi kodiran genom PMP22.
PMP22 je 22 kDa-ski transmembranski glikoprotein koji se sastoji od 160 aminokiselina, a uglavnom se eksprimira u Schwannovim ćelijama perifernog nervnog sistema. Schwannove ćelije pokazuju visoku ekspresiju PMP22, gdje može činiti 2-5% ukupnog sadržaja proteina u kompaktnom mijelinu. Kompaktni mijelin je glavnina perifernog neuronskog mijelinskog omotača, zaštitnog masnog sloja koji pruža električnu izolaciju neuronskim aksonima. U centralnom nervnom sistemu odraslih, nivo ekspresije PMP22 je relativno nizak.
Poput ostalih membranskih proteina, novoprevedeni protein PMP22 privremeno se sekvestrira u endoplazmatski retikulum (ER) i Golgijev aparat za posttranslacijske modifikacije. Protein PMP22 je glikoziliran N-terminalno vezanim šećerom i kolokaliziran sa proteinskim šaperonom kalneksinom u ER. Nakon što se protein prenese u Golgijev aparat, on može se zatim uklopiti u ćelijsku plazmamembranu.
Struktura i funkcija
Dužina polipeptidnog lanca je 160 aminokiselina, a molekulska težina 17.891 Da..
Aminokikselinska sekvenca 1020304050 MLLLLLSIIVLHVAVLVLLFVSTIVSQWIVGNGHATDLWQNCSTSSSGNV HHCFSSSPNEWLQSVQATMILSIIFSILSLFLFFCQLFTLTKGGRFYITG IFQILAGLCVMSAAAIYTVRHPEWHLNSDYSYGFAYILAWVAFPLALLSG VIYVILRKRE Simboli
C: Cistein D: Asparaginska kiselina E: Glutaminska kiselina F: Fenilalanin G: Glicin H: Histidin I: Izoleucin K: Lizin L: Leucin M: Metionin N: Asparagin P: Prolin Q: Glutamin R: Arginin S: Serin T: Treonin V: Valin W: Triptofan Y: Tirozin
Kod ljudi, gen PMP22 nalazi se na hromosomskoj poziciji 17p12, dužine približno 40 kb. Sadrži šest egzona koji su konzervirani i kod ljudi i kod glodara, od kojih su dva 5’ netranslatirani gzoni (1a and 1b) što rezultira u pojavi dva različita transkripta RNK sa identičnim kodirajućim sekvencama. Transkripti se razlikuju po 5' netranslatiranim regijama i imaju sopstvene promotore regullacijske ekspresije. Preosteli egzoni (2 do 5) uključuju kodirajuću regiju gena PMP22 i spajaju se nakon posttranskripcijske modifikaacije (tj. alternativne prerade). Protein PMP22 karakteriziraju četiri transmemranska domena, dvije vanćelijske petlje (ECL1 i ECL2) i jedna unutarćelijska petlja. Sugerirano je da ECL1 posreduje u a homofik+lnoj interakciji između proteina PMP22, dok ECL2 posreduje interakciju proteina PMP22 i nultog mijelinskog proteina (MPZ).
Iako mehanizam djelovanja PMP22 u mijelinizaciji Schwannovih ćelija nije u potpunosti poznat , on ima bitnu ulogu u formiranju i održavanju kompaktnosti mijelina. Kada Schwannove ćelije dođu u kontakt s neuronskim aksonom, ekspresija PMP22 je značajno nadegulirana, dok je PMP22 podregulacija tokom degeneracije ili transekcije aksona. PMP22 pokazao je povezanost sa zonula-occludens 1 i okludinom, proteinima koji su uključeni u adheziju sa drugim ćelijama i vanćelijkim matriksom, a također podržava funkcioniranje mijelina. Zajedno sa funkcijom adhezije ćelija, PMP22 je također reguliran za vrijeme proliferacije, Schwannovih ćelija, što sugerira ulogu u regulaciji ćelijskog ciklusa. PMP22 se može otkriti u nervnim tkivima, gdje se pokazalo da njegova ekspresija služi kao funkcija zaustavljanja rasta (gas-3).
Doziranje gena Nepravilno doziranje gena PMP22 može izazvati sintezu aberatnog proteina i funkciju mijelinske ovojnice. Budući da su komponente mijelina stehiometrijski postavljene, bilo koja nepravilna ekspresija komponente može prouzrokovati destabilizaciju mijelina i neuropatske poremećaje. Promjene ekspresije gena PMP22 povezane su s raznim neuropatijama, kao što su Charcot – Marie – Toothova bolest tipa 1A (CMT1A), Dejerine–Sottasova bolest i Nasljedna neuropatija s odgovornošću za paralizu pritiska (HNPP). Previše PMP22 (npr. uzrokovano umnožavanjem gena) rezultira CMT1A, a premalo PMP22 (npr. izazvano delecijom) rezultira HNPP-om. Duplikacija gena PMP22 najčešći je genetički uzrok CMT-a gdje pretjerana proizvodnja PMP22 rezultira oštećenjima u više signalnih puteva i disfunkcijom faktora transkripcije poput KNOX20, SOX10 i EGR2.
Interakcije Pokazalo se da periferni mijelinski protein 22 uspostavlja interakcije sa nultim mijelinskim proteinom.
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Charcot-Marie-Tooth Neuropathy Type 1
Kategorija:Geni na hromosomu 17 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika