Receptor 1 fibroblastnog faktora rasta (FGFR1), znan i kao receptor 1 osnovnog fibroblastnog faktora rasta, fms-srodna tirozin-kinaza-2/Pfeifferov sindrom i CD331, receptor tirozin-kinaze čiji su ligandi specifični članovi porodice faktora rasta fibroblasta. Pokazalo se da je FGFR1 povezan sa Pfeifferovim sindromom. Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 822 aminokiseline, а molekulska težina 91.868 Da.
1020304050 MWSWKCLLFWAVLVTATLCTARPSPTLPEQAQPWGAPVEVESFLVHPGDL LQLRCRLRDDVQSINWLRDGVQLAESNRTRITGEEVEVQDSVPADSGLYA CVTSSPSGSDTTYFSVNVSDALPSSEDDDDDDDSSSEEKETDNTKPNRMP VAPYWTSPEKMEKKLHAVPAAKTVKFKCPSSGTPNPTLRWLKNGKEFKPD HRIGGYKVRYATWSIIMDSVVPSDKGNYTCIVENEYGSINHTYQLDVVER SPHRPILQAGLPANKTVALGSNVEFMCKVYSDPQPHIQWLKHIEVNGSKI GPDNLPYVQILKTAGVNTTDKEMEVLHLRNVSFEDAGEYTCLAGNSIGLS HHSAWLTVLEALEERPAVMTSPLYLEIIIYCTGAFLISCMVGSVIVYKMK SGTKKSDFHSQMAVHKLAKSIPLRRQVTVSADSSASMNSGVLLVRPSRLS SSGTPMLAGVSEYELPEDPRWELPRDRLVLGKPLGEGCFGQVVLAEAIGL DKDKPNRVTKVAVKMLKSDATEKDLSDLISEMEMMKMIGKHKNIINLLGA CTQDGPLYVIVEYASKGNLREYLQARRPPGLEYCYNPSHNPEEQLSSKDL VSCAYQVARGMEYLASKKCIHRDLAARNVLVTEDNVMKIADFGLARDIHH IDYYKKTTNGRLPVKWMAPEALFDRIYTHQSDVWSFGVLLWEIFTLGGSP YPGVPVEELFKLLKEGHRMDKPSNCTNELYMMMRDCWHAVPSQRPTFKQL VEDLDRIVALTSNQEYLDLSMPLDQYSPSFPDTRSSTCSSGEDSVFSHEP LPEEPCLPRHPAQLANGGLKRR
Gen Gen FGFR1 nalazi se na ljudskom hromosomu 8, na poziciji p11.23 (tj. 8p11.23); ima 24 egzona i kodira prekursornu iRNK koja je alternativno prerađena u egzonima 8A ili 8B, čime se stvaraju dvije iRNK koje kodiraju dvije izoforme FGFR1, FGFR1-IIIb (također zvane FGFR1b) i FGFR1-IIIc (zvane i FGFR1c). Iako ove dvije izoforme imaju različitu raspodjelu tkiva i afinitete za vezivanje za FGF, čini se da je FGFR1-IIIc odgovorna za većinu funkcija gena FGFR1, dok FGFR1-IIIb ima samo manju, pomalo suvišnu funkcionalnu ulogu. Postoje još četiri člana porodice gena FGFR1 : FGFR2, FGFR3, FGFR4 i receptor sličan faktoru rasta fibroblasta 1 (FGFRL1). Gen FGFR1, sličan genima FGFR2-4, obično se aktivira kod ljudskih karcinoma, kao posljedica njihove duplikacije, fuzije s drugim genima i tačkastih mutacija; stoga su klasificirani kao protoonkogeni.
Protein Receptor FGFR1 je član porodice receptora faktora rasta fibroblasta (FGFR), koja pored FGFR1, uključuje FGFR2, FGFR3, FGFR4 i FGFRL1. FGFR1-4 su receptori površine ćelijske membrane koji imaju aktivnost tirozin-kinaza. Predstavnik ova četiri receptora u punoj dužini sastoji se od vanćelijske regije, sastavljene od tri imunoglobulinska domena koji vezuju njihove vlastite ligande, faktore rasta fibroblasta (FGF-i) ), jednu hidrofobnu ekstenziju koja prolazi kroz ćelijsku membranu i citoplazmatski domen tirozin-kinaze. Kada su vezani za FGF-ove, ovi receptori tvore dimere s bilo kojim od četiri druga FGFR-a, a zatim unakrsni fosforilat, ključne tirozinske ostatke na svojim dimernim partnerima. Ova novofosforilirana mjesta vezuju citosolne usidrene proteine, kao što su FRS2, PRKCG i GRB2, koji nastavljaju aktivirati ćelijska signalizacija puteve koji vode do ćelijske diferencijacije, rasta, proliferacija, produženo preživljavanje, migracija i druge funkcije. FGFRL1 nema istaknuti unutarćelijski domen i aktivnost tirozin-kinaze; može poslužiti kao receptorsondi, vežući se i time razrjeđujući djelovanje FGF-a. Postoji 18 poznatih FGR-a, koji se vezuju i aktiviraju jedan ili više FGFR-a: FGF1 do FGR10 i FGF16 do FGF23. Četrnaest od njih, FGF1 do FGF6, FGF8, FGF10, FGF17 i FGF19 do FG23 vežu i aktiviraju FGFR1. Vezivanje FGF-a za FGFR1 podstiče se njihovom interakcijom s ćelijskom površinom heparan-sulfatnih proteoglikana i, s obzirom na FGF19, FGF20 i FGR23, transmembranski protein Klotho.
Ćelijska aktivacija FGFR1, kada je vezan na odgovarajući FGF, izaziva ćelijske odgovore aktiviranjem signalnih puteva koji uključuju: a) Fosfolipaza C/PI3K/AKT, b) Podporodica Ras/ERK, c) Protein-kinazu C, d) IP3-inducirano povećanje citosolnog Ca2+, i e) Ca2+/kalmodulin-aktivirane elemente i puteve. Tačni putevi i aktivirani elementi zavise od tipa ćelije koja se stimulira i drugih faktora, kao što su mikrookruženje stimuliranih ćelija i prethodna, kao i istovremena historija stimulacije
280px| thumb |right|SH2 domeni u kompleksu sa FGFR1-kinazom. c-SH2 domen je obojen plavom bojom, n-SH2 domen crvenom, a međudomeni su obojeni žutom. FGFR1 kinaza (zelena) stupa u interakciju s domenom n-SH2 na repu svog C-terminala. Struktura sadrži tipski domen SH2, s dvija α-heliksa i tri antiparalelna β-lanca na svakom od domena SH2.
Aktivacija gama izoforme fosfolipaze C (PLCγ) (vidi PLCG1 i PLCG2 ilustrira jedan mehanizam pomoću kojeg FGFR1 aktivira ćelijskee stimulirajuće puteve. Nakon vezanja odgovarajućeg FGF -a i kasnije uparivanje sa drugi FGFR, FGFR1 postaje fosforiliran o partnerskim FGFR-om, na visoko konzerviranom tirozinskom ostatku (Y766) na svom C-terminalu. Ovo stvara vezivno ili "pristajuće" mjesto za regrutiranje PLCγ, preko tandema PLCγ nSH2 i cSH2 domena, a zatim fosforilirati PLCγ. Fosforilirajući PLCγ oslobođen je strukture autoinhibicije i postaje aktivan u metabolizmu obližnjeg fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfata (PIP2), na dva sekundarna glasnika, inozitol 1,4,5-trisfosfata (IP3) i diaciglicerola (DAG). Ovi sekundarni glasnici nastavljaju mobilizirati druge ćelijske signale i aktivacijske ćelije: IP3 podiže citosolni Ca2+, a time i različite Ca2+-osjetljive elemente, dok DAG aktivira različite izoforme protein-kinaze C.
Nedavna publikacija o 2.5 Å kristalnoj strukturi PLCγ u kompleksu s FGFR1 kinazom (PDB: 3GQI) pruža nove uvide u razumijevanje molekulnog mehanizma regrutiranja FGFR1 PLCγ za njegove SH2 domene. Slika 1 krajnje desno prikazuje kompleks kinaze PLCγ-FGFR1 sa domenom c-SH2 obojenim u crveno, domenom n-SH2 u plavo, a međudomenski linker obojen žutom bojom. Struktura sadrži tipski SH2 domen, sa dva α-heliksa i tri antiparalelne β-sekvence u svakom SH2 domenu. U ovom kompleksu, fosforilirani tirozin (pY766) na C-terminalnom repu FGFR1-kinaze prvenstveno se veže za nSH2 domen PLCγ. Fosforilacija ostatka tirozina 766 na FGFR1-kinazi stvara vodikove veze s n-SH2 za stabilizaciju kompleksa. Vodikove veze u džepu za vezivanje pomažu u stabilizaciji kompleksa kinaze PLCγ-FGFR1. Molekula vode kako je prikazano posreduje u interakciji asparagina 647 (N647) i aspartata 768 (D768), kako bi se dodatno povećao afinitet vezanja kompleksa n-SH2 i FGFR1 kinaze. (Slika 2). Fosforilacija tirozina 653 i tirozina 654 u konformaciji aktivne kinaze uzrokuje veliku promjenu konformacije u segmentu aktivacije FGFR1-kinaze. Treonin 658 se za 24Å premješta iz neaktivnog oblika (slika 3.) u aktivirani oblik FGFR1 kinaze (slika 4.). Pokret uzrokuje otvaranje zatvorene konformacije u neaktivnom obliku, kako bi se omogućilo vezivanje podloge. Također omogućava otvorenu konformaciju da Mg2+ koordinira s AMP-PCP (analog ATP-a). Osim toga, pY653 i pY654 u aktivnom obliku pomažu u održavanju otvorene konformacije kompleksa kinaze SH2 i FGFR1. Međutim, mehanizam pomoću kojeg fosforilacija na Y653 i Y654 pomaže pri regrutiranju SH2 domena u svoj C-terminalni rep, nakon fosforilacije Y766 ostaje nedokučiv. Slika 5 prikazuje preklopnu strukturu aktivnih i neaktivnih oblika FGFR1-kinaze. Slika 6 prikazuje tačkice i kontakte na fosforiliranim ostacima tirozina 653 i 654. Zelene tačke pokazuju vrlo povoljne kontakte između pY653 i pY654 sa okolnim ostacima. Crveni šiljci pokazuju nepovoljne kontakte u segmentu aktivacije. Slika se generira pomoću Molprobity ekstenzije na Pymol-u.
thumb|right|Slika 8: Interfejs na mjestu vezanja N-SH2 i FGFR1-kinaze. Kinaza FGFR1 vezana je za N-SH2 domen prvenstveno putem nabijenih aminokiselina. Par kiselinskih baza (D755 i R609) koji se nalazi u sredini interfejsa su međusobno gotovo paralelni, što ukazuje na vrlo povoljnu interakciju. Regija tirozin-kinaze FGFR1 veže se za N-SH2 domen PLCγ, prvenstveno putem nabijenih aminokiselina. Ostatak arginina (R609) na domenu N-SH2 tvori solni most do aspartata 755 (D755) na domenu FGFR1. Parovi kiselinskih baza smješteni u sredini sučelja gotovo su međusobno paralelni, što ukazuje na vrlo povoljnu interakciju. N-SH2 domen ostvaruje dodatni polarni kontakt putem vodom posredovane interakcije koja se odvija između domena N-SH2 i regije kinaze FGFR1. Ostatak arginina 609 (R609) na FGFR1-kinazi također formira solni most prema aspartatnom ostatku (D594) na domenu N-SH2. Kiselo-bazni par međusobno djeluje i provodi reakciju redukcije-oksidacije koja stabilizira kompleks (slika 7). Prethodne studije su učinile da se razjasni afinitet vezivanja n-SH2 domena sa kompleksom kinaza-FGFR1, mutacijom ovih fenilalaninskih ili valinskih aminokiselina. Rezultati izotermne titracijske kalorimetrije ukazuju da se afinitet vezanja kompleksa smanjio za 3 do 6 puta, bez utjecaja na fosforilaciju ostataka tirozina.
Inhibicija ćelija Aktivacija FGFR1 inducirana FGF-om također stimulira aktivaciju klicnih proteina SPRY1, SPRY2, SPRY3 i/ili SPRY4 koji zauzvrat stupaju u interakciju s GRB2, SOS1 , i/ili c-Raf za smanjenje ili inhibiranje daljnje stimulacije ćelija, aktiviranim FGFR1, kao i drugim receptorima tirozin-kinaze, kao što je receptor epidermnog faktora rasta. Ove interakcije služe kao negativna povratna sprega za ograničavanje opsega ćelijske aktivacije.
Funkcija genetički modificirani miševi, tako da nemaju funkcionalni gen "Fgfr1" (ortolog ljudskog gena "FGFR1") umiru u maternici prije 10,5 dana gestacije. Zameci pokazuju velike nedostatke u razvoju i organizaciji tkiva izvedenih iz mezoderma i mišićno-koštanog sistema. Čini se da je gen Fgfr1 kritičan za krnje strukture embriona i stvaranje mišićnog i koštanog tkiva, a time i za normalno formiranje udova, lobanje, vanjskog, srednjeg i unutršnjeg uha, neurvne cijevi, repa i donjih dijelova kičme, kao i normalan sluh.
Klinički značaj Urođene bolesti Nasljedne mutacije u genu FGFR1 povezane su s različitim urođenim malformacijama mišićno-skeletnog sistema. Intersticijska delecija na ljudskom hromosomu 8p12-p11, arginina dovodi do zaustavljanja nonsens mutacija na aminokiselini 622 FGFR1 (označena kao R622X) i brojnih drugih autosomno dominantnih inaktivirajućih mutacija u FGFR1, odgovornih za ~ 10% slučajeva Kallmannovog sindroma. Ovaj sindrom je oblik hipogonadotropnog hipogonadizma, povezanog u različitom postotku slučajeva s anosmijom ili hiposmijom, rascjepom nepca i drugim kraniofacijalnim nedostacima i skolioza i druge mišićno-koštane malformacije. Aktivirajuća mutacija u FGFR1, naime, P232R (zamjena prolin-arginin u 232. aminokiselini proteina), odgovorna je za tip 1 ili klasični oblik Pfeifferovog sindroma, bolesti koju karakterizira kraniosinostoza i deformiteti srednjeg dijela lica. Mutacija supstitucije tirozina u cistein u 372. aminokiselini FGFR1 (Y372C) odgovorna je za neke slučajeve osteohofone displazije. Ova mutacija rezultira kraniostozom, mandibuldkim prognatizmom, hipertelorizmom, brahidaktilijom i fuzijom međufalangnog zgloba. Ostali nasljedni nedostaci povezani s mutacijama 'FGFR1 također uključuju mišićno-koštane malformacije: one uključuju Jackson-Weissov sindrom (zamjena prolinom arinina na aminokiselini 252), Antley-Bixlerov sindrom (izoleucin u treonin na aminokiselini 300 (I300T) i trigonocefalija (mutacija ista kao i ona za Antley-Bixlerov sindrom, I300T).https://omim.org/entry/136350#editHistory
Kanceri
Smatra se da postoje somatske mutacije i epigenetičke promjene u ekspresiji gena "FGFR1" i doprinose različitim tipovima karcinoma pluća, dojke, krvnim i drugim tipovima raka.
Rak pluća Duplikacija gena FGFR1 (u četiri ili više kopija) prisutno je u 9 – 22% pacijenata sa maloćelijskim karcinomom pluća (NSCLC). Takvo povećanje "FGFR1" bilo je u velikoj korelaciji sa historijom pušenja duhana i pokazalo se kao najveći prognostički faktor u kohorti pacijenata koji pate od ove bolesti. Oko 1% pacijenata s drugim tipovima raka pluća pokazuje povećanje FGFR1.
Kanceri dojke