Nibrin, znan i kao NBN ili NBS1, je protein koji je kod ljudi kodiran genom NBN. Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 754 aminokiseline, а molekulska težina 84.959 Da.
1020304050 MWKLLPAAGPAGGEPYRLLTGVEYVVGRKNCAILIENDQSISRNHAVLTA NFSVTNLSQTDEIPVLTLKDNSKYGTFVNEEKMQNGFSRTLKSGDGITFG VFGSKFRIEYEPLVACSSCLDVSGKTALNQAILQLGGFTVNNWTEECTHL VMVSVKVTIKTICALICGRPIVKPEYFTEFLKAVESKKQPPQIESFYPPL DEPSIGSKNVDLSGRQERKQIFKGKTFIFLNAKQHKKLSSAVVFGGGEAR LITEENEEEHNFFLAPGTCVVDTGITNSQTLIPDCQKKWIQSIMDMLQRQ GLRPIPEAEIGLAVIFMTTKNYCDPQGHPSTGLKTTTPGPSLSQGVSVDE KLMPSAPVNTTTYVADTESEQADTWDLSERPKEIKVSKMEQKFRMLSQDA PTVKESCKTSSNNNSMVSNTLAKMRIPNYQLSPTKLPSINKSKDRASQQQ QTNSIRNYFQPSTKKRERDEENQEMSSCKSARIETSCSLLEQTQPATPSL WKNKEQHLSENEPVDTNSDNNLFTDTDLKSIVKNSASKSHAAEKLRSNKK REMDDVAIEDEVLEQLFKDTKPELEIDVKVQKQEEDVNVRKRPRMDIETN DTFSDEAVPESSKISQENEIGKKRELKEDSLWSAKEISNNDKLQDDSEML PKKLLLTEFRSLVIKNSTSRNPSGINDDYGQLKNFKKFKKVTYPGAGKLP HIIGGSDLIAHHARKNTELEEWLRQEMEVQNQHAKEESLADDLFRYNPYL KRRR
Funkcija
Nibrin je protein povezan s obnavljanjem dvolančanih prekida (DSB) koji predstavljaju ozbiljno oštećenje genoma. To je protein od 754 aminokiseline, identificiran kao član NBS1/hMre11/RAD50 (N/M/R, koji se češće naziva MRN) kompleks dvolančaniog popravka prekida DNK. Ovaj kompleks prepoznaje oštećenje DNK i brzo se preseljava na mjesta DSB-a i stvara jedarna žarišta. Također ima ulogu u regulaciji aktivnosti kompleksa proteina N/M/R (MRN), što uključuje završnu obradu i fizioloških i mutagenih dvolančanih prekida DNK (DSB).
Mobilni odgovor na DSB-ove Ćelijski odgovor izvode senzori oštećenja, efektori popravka lezija i transdukcije signala. Centralnu ulogu ima mutirana ataksija telangiektazija (ATM), aktiviranjem DSB signalne kaskade, fosforilirajući nizvodne supstrate poput histona H2AX i NBS1. NBS1 se premješta na DSB lokacije, interakcijom domen srodan replikacijskoj viljuški (FHA)/BRCT, domena sa fosforiliranim histonom H2AX. Kada stupi u interakciju s nibrinskim C-terminalom h Mre11-domenom vezanja, hMre11 i h Rad50 izmještaju se iz citoplazme u jedro, a zatim na mjesta DSB-a. Konačno se premještaju u N/M/R gdje formiraju žarišta na mjestu oštećenja.
Dvolančani prekidi (DSB) DSB se javljaju tokom V(D)J rekombinacija tokom ranog razvoja B– i T-ćelija. To se dešava u trenutku kada se razvijaju ćelije imunskog sistema, a DSB utiču na razvoj limfoidnih ćelija. DSB se također javljaju u promjena klase imunoglobulina u zrelim B-ćelijama. Međutim, češće su DSB uzrokovane mutagenim agensima poput radiomimetskih hemikalija i ionizirajućeg zračenja (IR).
DSB mutacije Kao što je pomenuto, DSB-i uzrokuju izuzetno oštećenje DNK. Mutacije koje uzrokuju neispravnu popravku DSB-a imaju tendenciju akumuliranja nepopravljenih DSB-ova. Jedna takva mutacija povezana je sa Nijmegenovim sindromom loma (NBS), bolešću preosjetljivosti na zračenje. Riječ je o rijetkom nasljednom autosomno recesivnom stanju hrosomske nestabilnosti. Povezan je s mutacijama unutar egzona 6-10 u genu NBS1, koje rezultiraju krnjim proteinom. Obilježja NBS-a uključuju mikrocefaliju, kranijske promjene, zaostatak rasta, poremećeno seksualno sazrijevanje, imunodeficijenciju/ponavljajuće infekcije i predispozicija za rak. Ova predispozicija za rak može biti povezana s DSB-ovima koji se javljaju pri razvoju limfoidnih ćelija.
Plodnost Dvije odrasle osobe brat / sestra, obje heterozigotne za dvije određene NBS1 besmislene mutacije pokazale su ćelijsku osjetljivost na zračenje, nestabilnost hromosoma i defektnu plodnosti, ali ne i razvojne defekte koji se obično nalaze kod drugih pacijenata sa NBS. Čini se da su ove osobe primarno oštećene u homolognoj rekombinaciji, procesu koji precizno popravlja dvolančane prekide, kako u somatskim ćelijama, tako i tokom mejoze.
Ortolozi NBS1 proučavani su na miševima i biljci Arabidopsis thaliana (Talova grbaštica). NBS1-mutantni miševi pokazuju osjetljivost na zračenje ćelija, a ženke miševa su sterilne zbog neuspjeha oogeneze. Studije NBS1 mutanata u arabidopsisu otkrile su da NBS1 ima ulogu u rekombinaciji u ranim fazama mejoze.
Nadekspresija NBS1 u kancerima NBS1 ima ulogu u mikrohomologno posredovanom spajanju krajeva (MMEJ) popravljanja lomova s dvostrukim lancem. To je jedan od šest enzima potrebnih za ovaj put popravljanja DNK sklone greškama. NBS1 je često prekomjerno eksprimiran kod raka prostate, kancera jetre , jednjačkog karcinoma pločastih ćelija, nemaloćelijskog raka pluća, hepatoma i raka jednjaka, raka glave i vrata, i karcinoma pločastih ćelija usne šupljine.
Kanceri vrlo često imaju manjak u ekspresiji jednog ili više gena za popravak DNK, ali je prekomjerna ekspresija gena za popravak DNK rjeđa kod raka. Naprimjer, najmanje 36 enzima za popravak DNK, kada su mutacijski defektni u ćelijama zametne linije, uzrokuju povećani rizik od raka (nasljedni sindrom raka). (Također pogledajte Poremećaj nedostatka popravke DNK.) Slično, često se pokazalo da je najmanje 12 gena za popravku DNK epigenetički potisnuto u jednom ili više tipova raka. (Vidi također Učestalosti epimutacija u genima za popravak DNK | Epigenetski smanjena popravka DNK i rak.) Uobičajeno, manjkava ekspresija enzima za popravak DNK dovodi do povećanog broja oštećenja DNK koja greškama replikacije (sinteza translezije) dovode do mutacija i raka. Međutim, popravak posredstvom NBS1 MMEJ je vrlo neprecizan, pa u ovom slučaju prekomjerna, a ne nedovoljna ekspresija, očigledno dovodi do raka.
Herpes virus HSV-1 inficira više od 90% odraslih starijih od 50 godina. Alfaherpesvirus samo može uzrokovati blage simptome kod domaćina, ali ti virusi mogu biti povezani s teškom bolešću kada se prenose na novu vrsta. Ljudi čak mogu proći i također dobiti HSV-1 infekciju od drugih vrsta primata. Međutim, zbog evolucijskih razlika između vrsta primata, samo neke mogu proći HSV-1 u međuvrsnoj interakciji. Također, iako se može dogoditi prijenos HSV-1 s ljudi na primate drugih vrsta, nema poznatih održivih lanaca prijenosa koji su posljedica stalnog prenošenja. Studija je otkrila da se Nbs1 najviše razlikuje u sekvenci DNK u MRN kompleksu između različitih vrsta primata i da postoji visok stupanj specifičnosti vrste, uzrokujući varijabilnost u promociji životnog ciklusa HSV-1. Ista studija otkrila je da Nbs1 stupa u interakciju s ICP0 proteinima HSV-1 u području strukturnih poremećaja nibrina. Ovo sugerira da općenito, virusi obično međusobno djeluju u inutrašnje neuređenim domenima u proteinima domaćina. Moguće je da postoje razlike u genima sisara koji stvaraju jedinstveno okruženje za viruse. Proteinski domaćini koji su specifični za vrstu mogli bi odrediti kako se virusi moraju prilagoditi, kako bi mogli pokrenuti infekciju u novoj vrsti. Evolucija povećanog poremećaja u nibrinu koristi domaćinu u smanjenju interakcije ICP0 i otmice virusa. Nbs1 možda nije jedini protein domaćin koji se razvija na ovaj način.Dianne I. Lou, Eui Tae Kim, Nicholas R. Meyerson, Neha J. Pancholi, Kareem N. Mohni, David Enard, Dmitri A. Petrov, Sandra K. Weller, Matthew D. Weitzman, Sara L. Sawyer (August 2016). “An Intrinsically Disordered Region of the DNA Repair Protein Nbs1 Is a Species-Specific Barrier to Herpes Simplex Virus 1 in Primates.” Cell Host and Microbe. 20 (2): 179-88. https://dx.doi.org/10.1016/j.chom.2016.07.003
Pokazalo se da je infekcija HSV-1 posljedica fosforilacije Nbs1. Studije su pokazale da je aktivacija MRN kompleksa i ATM biohemijske kaskade dosljedna za rezultirajuću infekciju HSV-1. Kada dođe do infekcije HSV-1, jedro se reorganizira, uzrokujući stvaranje RC-a (odjeljaka replikacije), gdje dolazi do ekspresija gena i replikacije DNK. Proteini u domaćinu koji se koriste za popravak DNK i odgovor na oštećenja potrebni su za proizvodnju virusa. ICP8, koji je virusni jednolančani vezni protein, poznato je da stupa u interakciju s nekoliko proteina za popravak DNK, poput Rad50, Mre11, BRG1 i DNK-PKcs. Virusni proteini Ul12 i ICP8 funkcioniraju zajedno kao rekombinaza, što vjerovatno pokazuje da dok djeluju s faktorima rekombinacije domaćina, rade na stvaranju konkatemera, stimulirajući homolognu rekombinaciju. Ovi proteini mogu pomaknuti MRN kompleks prema virusnom genomu, kako bi mogao promovirati homolognu rekombinaciju i spriječiti nehomolognu rekombinaciju jer ona može imati antivirusne učinke. Ovo vjerovatno pokazuje da reakcija između UL12 i MRN regulira kompleks na način koji pogoduje virusu herpesa.Nandakumar Balasubramanian, Ping Bai, Gregory Buchek, George Korza and Sandra K. Weller (December 2010). “Physical Interaction between the Herpes Simplex Virus Type 1 Exonuclease, UL12, and the DNA Double-Strand Break-Sensing MRN Complex.” J. Virol. 84 (24): 12504-12514. https://dx.doi.org/10.1128/JVI.01506-10
Interakcije Nibrin je pokazao interakcije sa:
Mutirana ataxia telangiectasia, BRCA1, H2AFX, MRE11A, Rad50, i TERF2
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Nijmegen Breakage Syndrome
Kategorija:Geni na hromosomu 8 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika