Steroid 21-hidroksilaza, znana i kao citohrom P450c21, steroid 21-monooksigenaza, 21α-hidroksilaza i, manje uobičajeno, 21β-hidroksilaza, jest enzim koji je kod ljudi kodiran genom CYP21A2. Hidroksilira steroide na poziciji C21 i uključen je u biosintezu aldosterona i kortizola. Enzim pretvara progesteron i 17α-hidroksiprogesteron u 11-deoksikortikosteron i 11-deoksikortizol unutar metaboličkih puteva koji na kraju dovode do aldosterona i kortizola. Nedostatak enzima može uzrokovati urođenu nadbubrežnu hiperplaziju.
Steroidna 21-hidroksilaza je član porodice citohrom P450, enzima monooksigenaza koja koristi gvožđe koje sadrži hem kofaktor za oksidaciju supstrata. Enzim je lokaliziran u endoplazmatskom retikulumu membrana kore nadbubrežne žlijezde, i kodiran je CYP21A2, koji se nalazi u blizini pseudogena CYP21A1P sa visokim stepenom sličnosti sekvenci. Ova sličnost otežava analizu gena na molekulskom nivou, a ponekad dovodi do mutacija sa gubitkom funkcije gena zbog međugenske razmjene DNK.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 494 aminokiseline, а molekulska težina 55.887 Da.
1020304050 MLLLGLLLLPLLAGARLLWNWWKLRSLHLPPLAPGFLHLLQPDLPIYLLG LTQKFGPIYRLHLGLQDVVVLNSKRTIEEAMVKKWADFAGRPEPLTYKLV SKNYPDLSLGDYSLLWKAHKKLTRSALLLGIRDSMEPVVEQLTQEFCERM RAQPGTPVAIEEEFSLLTCSIICYLTFGDKIKDDNLMPAYYKCIQEVLKT WSHWSIQIVDVIPFLRFFPNPGLRRLKQAIEKRDHIVEMQLRQHKESLVA GQWRDMMDYMLQGVAQPSMEEGSGQLLEGHVHMAAVDLLIGGTETTANTL SWAVVFLLHHPEIQQRLQEELDHELGPGASSSRVPYKDRARLPLLNATIA EVLRLRPVVPLALPHRTTRPSSISGYDIPEGTVIIPNLQGAHLDETVWER PHEFWPDRFLEPGKNSRALAFGCGARVCLGEPLARLELFVVLTRLLQAFT LLPSGDALPSLQPLPHCSVILKMQPFQVRLQPRGMGAHSPGQNQ
Funkcija thumb|leftt|Numerisanje ateroida, C21 je u bočnom lancu C17 Enzim steroidna 21-hidroksilaza hidroksilira steroid na položaju C21. Enzim katalizira reakciju u kojoj se hidroksil grupa (–OH) dodaje na položaju C21 biomolekula steroida.
Enzim je član nadporodice citohtoma P450. Steroidno numerisanje, C21 je u bočnom lancu C17. Enzim steroidna 21-hidroksilaza hidroksilati steroid nalazi se na položaju C21. Enzim katalizira hemijsku reakciju u kojoj se hidroksil grupa (–OH) dodaje na položaju C21 steroidnih biomolekula.
Enzim je član nadporodice citohrom P450 monooksigenaznih enzima. Enzimi citohroma P450 kataliziraju mnoge reakcije uključene u metabolizam lijekova i sintezu holesterola, steroida i drugih lipida.
21-hidroksilaza je lokalizirana u mikrosommima endoplazmatskoretikulumskih membrana unutar kore nadbubrežne žlijezde. Jedan je od tri mikrosomna steroidogena enzima P450, a drugi su 17-hidroksilaza i aromataza.
21-hidroksilaza je esencijalna za biosintezu kortizola i aldosterona.
Struktura 21-hidroksilaza, kao član porodice citohroma P450, enzima monooksigenaza, sadrži konzervirano jezgro od četiri snopa α-heliksa, dva dodatna alfa-heliksa, dva skupa β-listova i hem kofaktorska vezna petlja. Svaka podjedinica u ljudskom enzimu sastoji se od ukupno 13 α-helika i devet β-niti koje se savijaju u trouglastu prizmu tercijarnu strukturu. Gvožđe (III) grupe hema koja definira aktivno mjesto nalazi se u središtu svake podjedinice. Ljudski enzim veže jedan po jedan supstrat. Nasuprot tome, dobro karakterizirani goveđi enzim može vezati dva supstrata. Ljudski i goveđi enzim dijele 80% identiteta aminokiselinske sekvence, ali se strukturno razlikuju, posebno u regijama petlje, a također su evidentni u elementima sekundarne strukture.
Mehanizam
thumb|left|Ljudska steroidogeneza, sa obje reakcije 21-hidroksilaze na vrhu u sredini. thumb|left|Biosintetski put kortikosteroida kod pacova
21-hidroksilaza je enzim citohroma P450 koji je značajan po specifičnosti supstrata) i relativno visokoj katalitskoj efikasnosti. Varijacije enzima 21-hidroksilaze mogu se naći u svim kičmenjacima.
Kao i drugi enzimi citohroma P450, 21-hidroksilaza učestvuje u katalitski ciklus citohroma P450 i učestvuje u jednoelektronskom prijenosu sa NADPH-P450 reduktazom. 21-hidroksilaza je visoko specifična za hidroksilaciju progesterona i 17-hidroksiprogesterona. Ovo je u izrazitoj suprotnosti sa evolucijski i funkcionalno povezanim enzimom P450 17-hidroksilaza, koji ima širok raspon supstrata.
Hemijska reakcija u kojoj 21-hidroksilaza katalizira dodavanje hidroksila (–OH) u položaj C21 progesterona, 17α-hidroksiprogesterona i 21-dezoksikortizona opisana je prvi puta 1952.
Studije ljudskog enzima eksprimiranog u kvascima prvotno su klasificirale 17-hidroksiprogesteron kao preferirani supstrat za 21-hidroksilazu, i veću katalitsku efikasnost za progesteron u odnosu na 17-hidroksiprogesteron.
Katalitska efikasnost 21-hidroksilaze za konverziju progesterona kod ljudi je približno 11,3 x 107 M−1s−1 na 37 °C. To ga čini katalitski najefikasnijim enzimom P450 od svih do sada prijavljenih, a efikasnijim i od blisko povezanog enzima goveđe 21-hidroksilaze. CH prekid veze za stvaranje primarnog ugljikovog radikala smatra se korakom ograničavanja brzine u hidroksilaciji.
Genetika
21-hidroksilaza je protein koji je kod ljudi kodiran genom CYP21A2 . Srodni pseudogen, CYP21A1P , nalazi se u blizini i zadržava 98% identiteta egzonske sekvence sa funkcionalnim genom CYP21A2. Oba gena se nalaze na hromosomu 6, u glavnom kompleksu histokompatibilnosti MHC klasa III. blizu gena za komplementnu komponentu 4 C4A i C4B, gena tenascin X TNXB i STK19.
thumb|left| Evolucija lokusa CYP21A kod ljudi i miševa. U mišjem genomu, CYP21A2 je pseudogen, a CYP21A1 je funkcionalni gen. U kokošiju i prepelica postoji samo jedan gen CYP21, čiji se lokus nalazi između komponente komplementa C4 i TNX gena, zajedno sa CENPA.
Gen CYP21A2 prenosi se u tandemu sa pseudogenom, CYP21P1, a visok stupanj sličnosti sekvenci među njima ukazuje da ova dva gena evoluiraju u tandemu putem međugenske razmjene DNK. Gen CYP21A2 nalazi se unutar klastera RCCX (kratica sastavljena od naziva gena RP, C4, CYP21 i TNX), koji je najsloženiji genski klaster u ljudskom genomu. Dio je glavnog kompleksa histokompatibilnosti klase III (MHC klasa III), koji je genima najgušća regija u ljudskom genomu, csa mnogim genima koji do sada nepaju poznatu fdunkciju ili strukturu. Zbog visokog stupnja homologije između gena "CYP21A2" i pseudogena "CYP21P1" i složenosti lokusa, teško je proučavati gen "CYP21A2" na molekulnom nivou.
Klinički značaj Urođena adrenalna hiperplazija
Genetičke varijante u genu CYP21A2 uzrokuju poremećaj u razvoju enzima, što dovodi do kongenitalne adrenalne hiperplazije (CAH) zbog nedostatka 21-hidroksilaze. Konverzija gena je događaj koji uključuje funkcionalni gen i pseudogen, uzrokujući mnoge slučajeve nedostatka steroidne 21-hidroksilaze. CAH je autosomno recesivni poremećaj. Postoji više oblika CAH-a, podijeljenih na klasične i neklasične, na osnovu količine zadržane enzimske funkcije.
Klasični oblici javljaju se otprilike u 1 do 1 u rođenja globalno, i uključuju soli-rasipne i jednostavne virilizujuće forme. Potpuni gubitak enzimske aktivnosti uzrokuje gubitak soli. Varijacije u strukturi 21-hidroksilaze povezane su s kliničkom težinom kongenitalne adrenalne hiperplazije. Deficit kortizola i aldosterona povezan je sa životno ugrožavajućim gubitkom soli (stoga i trošenjem soli), jer steroidi imju ulogu u regulaciji homeostaze. natrija. Pacijenti s CAH-om koji se jednostavno virilizuje (~1-2% enzimske funkcije) održavaju odgovarajuću homeostazu natrija, ali pokazuju i druge simptome slične obliku trošenja soli, uključujući ubrzani rast u djetinjstvu i dvosmislene genitalije kod novorođenčadi.
Neklasični oblik je najblaži, zadržavajući oko 20% do 50% funkcije enzima. Ovaj oblik je povezan s blagim i klinički tihim oštećenjem kortizola, ali višak androgena nakon puberteta.
Neklasična kongenitalna nadbubrežna hiperplazija
Neklasična kongenitalna nadbubrežna hiperplazija uzrokovana nedostatkom 21-hidroksilaze (NCCAH) je blaža i kasna kongenitalna kongenitalna hiperplazija nadbubrežne žlijezde. Stopa njegove prevalencije u različitim etničkim grupama varira od 1/1000 do 1/50. Neki ljudi pogođeni ovim stanjem nemaju relevantne znakove i simptome , dok drugi imaju simptome hiperandrogenizma.
Žene sa NCCAH-om obično imaju normalne ženske genitalije pri rođenju. U kasnijem životu znakovi i simptomi stanja mogu uključivati akne, hirzutizam, ćelavost po muškom obrascu, neredovne menstruacije i neplodnost.
Manje je studija objavljeno o muškarcima s NCCAH u usporedbi s onima o ženama, jer su muškarci općenito asimptomski. Muškarci, međutim, mogu imati akne i rano ćelavljenje.
Dok se simptomi obično dijagnosticiraju nakon puberteta, kod djece se mogu javiti prerane adrenarhe.
Također pogledajte Steroidogeni enzim Nedostatak oksidoreduktaze citohroma P450
Reference
Vanjski linkovi GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on 21-Hydroxylase-Deficient Congenital Adrenal Hyperplasia OMIM entry on 21-Hydroxylase-Deficient Congenital Adrenal Hyperplasia Synthesis of Desoxycorticosterone from Progesterone through 21-Hydroxylase (Image)
Kategorija:Enzimi Kategorija:EC 1.14.99 Kategorija:Citohrom P450 Kategorija:Metabolizam Kategorija:Geni na hromosomu 6 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika