Hemokinski ligand 8 ili interleukin 8 (IL-8, C-X-C motiv) jest hemokin koji je kod ljudi kodiran genom CXCL8 sa hromosoma 4. Proizvode ga makrofagi i drugi tipovi ćelija kao što su epitelne ćelije, ćelije glatkih mišića disajnih puteva i endotelne ćelije. Endotelne ćelije pohranjuju IL-8 u svoje skladišne vezikule, Weibel-Paladeova tijela. IL-8 se u početku proizvodi kao prekursorski peptid od 99 aminokiselina koji se zatim cijepa kako bi se stvorilo nekoliko aktivnih izoformi IL-8. U kulturi, peptid od 72 aminokiseline je glavni oblik koji luče makrofagi.
Postoji mnogo receptora na površinskoj membrani sposobnih da vežu IL-8; najčešće proučavani tipovi su G-protgein spregnuti serpentinski receptori CXCR1 i CXCR2. Ekspresija i afinitet za IL-8 razlikuju se između dva receptora (CXCR1 > CXCR2). U lancu biohemijskih reakcija, IL-8 se luči i važan je posrednik imunske reakcije u odgovoru urođenog imunskog sistema.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 99 aminokiselina, а molekulska težina Da. 11 098
table style="font-family:monospace;"> 1020304050 MTSKLAVALLAAFLISAALCEGAVLPRSAKELRCQCIKTYSKPFHPKFIK ELRVIESGPHCANTEIIVKLSDGRELCLDPKENWVQRVVEKFLKRAENS </table>
Funkcija IL-8, također poznat kao "neutrofilni hemotaksijski faktor", ima dvije primarne funkcije. Inducira hemotaksije u ciljnim ćelijama, prvenstveno neutrofilima, ali i drugim granulocitima, uzrokujući da migriraju prema mjestu infekcije. IL-8 takođe stimulira fagocitozu kada stignu. IL-8 je također poznat kao moćan promotor angiogeneze. U ciljnim ćelijama, IL-8 inducira niz fizioloških odgovora potrebnih za migraciju i fagocitozu, kao što je povećanje razine unutarćelijskog Ca2+, egzocitoza (npr. oslobađanje histamina) i respiratorni prasak.
IL-8 mogu izlučiti bilo koje ćelije sa odgovafrajućim receptorima, koje su uključene u urođeni imunski odgovor i pokazalo se da je dobavljač hemokina za CR2 + nevine T-ćelije, poznate i kao nedavni timusni emigranti. Obično su makrofagi prvi koji registrirji antigen, pa su prve ćelije koje oslobađaju IL-8, kako bi regrutirale druge ćelije. I monomerni i homodimerni oblici IL-8 su prijavljeni kao moćni induktori hemokinskih receptora CXCR1 i CXCR2. Homodimer je snažniji, ali metilacija Leu25 može blokirati aktivnost homodimera.
Vjeruje se da IL-8 ima ulogu u patogenezi bronhiolitisa, uobičajene bolesti respiratornog trakta uzrokovane virusnom infekcijom.
IL-8 je član hemokinske porodice CXC. Geni koji kodiraju ovaj i ostalih deset članova porodice hemokina CXC tvore klaster u regiji mapiranoj na dugom (q) kraku hromosoma 4.
CXCL-8 posredovana hemotaksija neutrofila CXCL8 je primarni citokin, uključen u regrutaciju neutrofila na mjesto oštećenja ili infekcije; u procesu koji se naziva hemotaksija. Brojne varijable su neophodne za uspješnu hemotaksiju neutrofila, uključujući povećanu ekspresiju adhezijskih molekula visokog afiniteta, kako bi se neutrofil pričvrstio za endotel u blizini zahvaćenog mjesta (i stoga se ne ispire u krvotok), te da neutrofil može proći put kroz baznu membranu i vanćelijski matriks (ECM), kako bi stigao do zahvaćenog mjesta. CXCL8 ima ključnu ulogu u izazivanju ćelijske signalizacije potrebne za donošenje ovih promjena.
.
Prvo, na mjestu infekcije, oslobađanje histamina uzrokuje vazodilataciju kapilara u blizini ozlijeđenog područja, što usporava protok krvi u regiji i podstiče leukocite, kao što su neutrofili, da se približe endotelu i dalje od centar lumena, gde je brzina krvotoka najveća. Kada se to dogodi, stvaraju se slabe interakcije između selektina eksprimiranih na neutrofilnim i endotelnim ćelijama (čija ekspresija se također povećava djelovanjem CXCL8 i drugih citokina). Na neutrofilu su to: L selektini, a na endotelnoj ćeliji: P i E selektini. Ovo uzrokuje fazu hemotaksijskog "kotrljanja".
Kada se neutrofil kotrlja duž endotela, dolazi u kontakt s molekulom CXCL8, eksprimiranom na površini, koja stimulira ćelijski signalni put, posredovan preko G-protein spregnutog receptora. Vezivanje CXCL8 na CXCR1/2 na neutrofilu stimulira neutrofile da pojačaju svoju ekspresiju integrina, LFA-1, koji učestvuje u vezivanju visokog afiniteta sa receptorima ICAM-1 eksprimiranim na endotelu. Ekspresija i afinitet LFA-1 su značajno povećani kako bi se maksimiziralo vezivanje. Ovo uzrokuje da se neutrofil još više usporava dok se ne smiri.
Druga ključna funkcija ćelijske signalizacije stimulirane CXCL8-om je pokretanje oksidativnog naleta. Ovaj proces omogućava stvaranje proteolitskih enzima i reaktivnih vrsta kiseonika (ROS) koje su neophodne za razgradnju vanćelijskog matriksa i bazne membrane. Oslobađaju se u sekretornim granulama, zajedno s više integrina. Oslobađanje ROS-a i štetnih enzima regulirano je tako da bi se smanjilo oštećenje domaćina, ali nastavlja dopirati do mjesta infekcije na kojem će obavljati svoje efektorske funkcije.
Ciljne ćelije
Dok su neutrofilni granulociti primarne ciljne ćelije IL-8, postoji relativno širok raspon ćelija (endotelne ćelije, makrofagi, mastociti i keratinociti) koji reaguju na ovaj hemokin. Hemoatraktantna aktivnost IL-8 u koncentracijama sličnim kičmenjačkim dokazana je u Tetrahymena pyriformis, što ukazuje na filogenetski dobro konzerviranu strukturu i funkciju ovog hemokina.
Klinički značaj
Interleukin-8 je ključni medijator povezan s upalama, gdje ima ključnu ulogu u regrutaciji i degranulaciji neutrofila. Kao primjer, naveden je kao proupalni medijator kod gingivitisaHaake, SK, Huang, GTJ: Molecular Biology of the host-Microbe Interaction in Periodontal Diseases (Selected Topics). In Newman, Takei, Carranza, editors: Clinical Periodontology, 9th Edition. Philadelphia: W.B.Saunders Co. 2002. page 162. i psorijaze.
Sekrecija interleukina-8 povećava se oksidativnim stresom, koji na taj način uzrokuje regrutaciju upalnih stanica i inducira daljnji porast medijatora oksidativnog stresa, što ga čini ključnim parametrom u lokaliziranoj upali. Pokazalo se da je IL-8 povezan sa gojaznošću.
Također se pretpostavlja da IL-8 ima ulogu u kolorekumskom karcinomu djelujući kao autokrini faktor rasta za ćelijskee linije karcinoma debelog crijeva ili podstcanje podjele i moguće migracije cijepanjem molekula metaloproteinaza. Također je pokazano da IL-8 ima važnu ulogu u hemorezistenciji malignog pleurnog mezotelioma, indukcijom ekspresije transmembranskih transportera.Milosevic, V. et al. Wnt/IL-1β/IL-8 autocrine circuitries control chemoresistance in mesothelioma initiating cells by inducing ABCB5.Int. J. Cancer, https://doi.org/10.1002/ijc.32419
Ako trudna majka ima visok nivo interleukina-8, postoji povećan rizik od shizofrenije kod njenog potomstva. Pokazalo se da visoki nivoi interleukina 8 smanjuju vjerovatnoću pozitivnih odgovora na antipsihotične lijekove kod shizofrenije.
IL-8 je također uključen u patološke promjene kod cistaste fibroze. Svojim djelovanjem kao signalne molekule IL-8 je sposoban da regrutuje i vodi neutrofile do plućnog epitela. Prekomjerna stimulacija i disfunkcija ovih regrutovanih neutrofila unutar dišnih puteva rezultira oslobađanjem niza proupalnih molekula i proteaza, što rezultira daljnjim oštećenjem plućnog tkiva.
Neki benzodiazepini imaju inhibitorne efekte na adenozin A2B receptorski posredovano lučenje interleukina-8 u ljudskim mastocitima. U studiji iz 2013. godine, diazepam, 4'-lhorodiazepam i flunitrazepam značajno su smanjili NECA-indukovanu proizvodnju interleukina-8 tim redoslijedom snage, dok je hlonazepam pokazao samo umjerenu inhibiciju.
Regulacija ekspresije
Ekspresija IL-8 negativno je regulirana brojnim mehanizmima. MiRNA-146a / b-5p indirektno potiskuje ekspresiju IL-8 utišavanjem ekspresije IRAK1. Dodatno, 3' UTR IL-8 sadrži element bogat A/U, što ga čini izuzetno nestabilnim pod određenim uvjetima. IL-8 i drugi upalni citokini formiraju začarani krug sa faktorom transkripcije NF-κB u cistastoj fibrozi. Regulacija NF-κB predstavlja novu anti-IL-8 terapiju za upotrebu kod upalnih bolesti, kao što je cistasta fibroza. Putevi koji dovode do indukcije fosforilacije ribosomnog proteina S6 (rpS6) također su utvrđeno da pojačavaju sintezu proteina IL-8. Ova translacijska kontrola ekspresije IL-8 zavisi od A/U-bogatih proksimalnih sekvenci (APS), koje se nalaze u 3'UTR IL-8, odmah nakon stop kodona.
Nomenklatura Potkomitet za nomoklaturu hemokina Međunarodne unije imunoloških društava, IL-8 preimenovao je u CXCL8. Njegov odobreni genski simbol Organizacije za ljudski genom je CXCL8. Njegovi receptori su na sličan način preimenovani u: Interleukin 8 receptor, alfa - CXCR1 Interleukin 8 receptor, beta - CXCR2
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi
Kategorija:Citokini Kategorija:Geni na hromosomu 4 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika