Član 1A porodice sa domenom HIG1 (HIGD1A), znan i kao hipoglicemija/hipoksija inducibilni mitohondrijski protein1-a (HIMP1-a), hipoksijom inducirani gen 1 (HIG1), jest protein koji je kod ljudi kodiran genom HIGD1A sa hromosoma 3.
Ovaj protein podstiče mitohondrije i homeostazu i preživljavanje ćelija pod stresom i uključen je u inflamatornu i hipoksijske bolesti povezane sa njim, uključujući aterosklerozu, ishemijsku bolest srca i Alzheimerovu bolest, kao i kancer.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 93 aminokiselina, а molekulska težina 10.143 Da.
1020304050 MSTDTGVSLPSYEEDQGSKLIRKAKEAPFVPVGIAGFAAIVAYGLYKLKS RGNTKMSIHLIHMRVAAQGFVVGAMTVGMGYSMYREFWAKPKP
Struktura
Protein kodiran ovim genom je protein unutrašnje mitohondrijske membrane težak 10,4 kDa, sa dva transmembranska domena na N–i C-terminalom. Ova dva domena su raspoređena tako da su N- i C-terminali okrenuti prema van u međumembranski prostor, dok se ostatak proteina nalazi u petlji unutar matriksa. Iako N-terminalni domen nije neophodan za usmjeravanje lokalizacije HIGD1A, potreban je za preživljavanje proteina.
Gen HIGD1A je izoforma HIMP1-b, putem alternativne prerade.
Funkcija HIGD1A prvenstveno funkcionira u homeostazi mitohondrija, a time i opstanku ćelija kada je u uslovima stresa, kao što su hipoksija i deprivacija glukoze. Naprimjer, HIGD1A promovira preživljavanje pankreasnih α i β ćelija pod stresom. HIGD1A je također pronađen u drugim organima, kao što su mozak, srce, jetra i bubreg, gdje poboljšava njihov opstanak. U makrofagima, HIGD1A sprječava apoptozu. inhibiranjem oslobađanja citokroma C i aktivnosti kaspaza.
HIGD1A je takođe uključen u fuziju mitohondrija, regulacijom aktivnosti OPA1. Njegova inhibicija cijepanja OPA1 čuvajući mitohondrijski membranski potencijal, štiti od apoptoze i održava nivoe ATP-a. Njegova uloga u fuziji mitohondrija također utiče na nizvodne procese kao što su sinteza mtDNK, ćelijski rast i organizacija krista. Osim toga, HIGD1A pomaže u očuvanju mitohondrijske funkcije, regulacijom aktivnosti mitohondrijske γ-sekretaze u hipoksijsilm uvjetima. U odsustvu HIGD1A, γ-sekretaza doprinosi akumulaciji amiloida-beta u mitohondrijama, što dovodi do povećane proizvodnje ROS-a, mitohondrijalne disfunkcije i na kraju, ćelijske smrti.
Dok HIGD1A pretežno doprinosi preživljavanju ćelija, on takođe može promovisati apoptozu u neuronima tokom ranih razvojnih faza centralnog nervnog sistema.
Klinički značaj
Budući da HIGD1A promovira preživljavanje ćelija pod hipoksijom, protein štiti organe poput srca i mozga od bolesti povezanih s hipoksijom. Konkretno, lokalizacija HIGD1A na jedru korelira sa ozbiljnošću stresa u ishemijskoj bolesti srca, hipoksijsko-ishemijskih encefalopatija i raka, te stoga može poslužiti kao biomarker za ove bolesti. Štaviše, HIGD1A je uključen u upalne bolesti, kao što su ateroskleroza i reumatoidni artritis, preko uloge u preživljavanju makrofaga. Slično, HIGD1A bi mogao postati ključna meta za liječenje Alzheimerove bolesti, inhibiranjem γ-sekretaze, i dalje , proizvodnjom amiloida-beta. Značajno je da HIGD1A inhibira γ-sekretazu bez ometanja cijepanja Notch, čime se minimiziraju štetne nuspojave od ciljanja ovog proteina.
Interakcije
Poznato je da HIGD1A ima interakcija protein-protein sa: AIF, γ-sekretazom i OPA1.
Reference
Dopunska literatura
Kategorija:Geni na hromosomu 3 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika