T-kutijski moždani protein 1 jest transkripcijski faktor, protein koji je kod ljudi kodiran genom TBR1 sa hromosoma 2. Značajan je za razvoj embriona kičmenjaka. Ovaj gen je poznat i pod nekoliko drugih imena: T-Brain 1, TBR-1, TES-56 i MGC141978. TBR1 je član TBR1 potporodice transkripcijskih faktora porodice T-kutija, koji imaju zajednički DNK-vezujući domen. Ostali članovi potporodicw TBR1 uključuju EOMES i TBX21. TBR1 je uključen u diferencijaciju i migraciju neurona i potreban je za normalan razvoj mozga. TBR1 stupa u interakciju sa različitim genima i proteinima kako bi regulisao razvoj moždane kore, posebno unutar sloja VI šestoslojnog ljudskog korteksa u razvoju. Studije pokazuju da TBR1 može imati ulogu u glavnim nervnim bolestima kao što su Alzheimerova bolest (AD), Parkinsonova bolest (PD) i poremećaji iz spektra autizma (ASD).
Amiokiselininska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 682 aminokiseline, a molekulska težina 74.053 Da.
1020304050 MQLEHCLSPSIMLSKKFLNVSSSYPHSGGSELVLHDHPIISTTDNLERSS PLKKITRGMTNQSDTDNFPDSKDSPGDVQRSKLSPVLDGVSELRHSFDGS AADRYLLSQSSQPQSAATAPSAMFPYPGQHGPAHPAFSIGSPSRYMAHHP VITNGAYNSLLSNSSPQGYPTAGYPYPQQYGHSYQGAPFYQFSSTQPGLV PGKAQVYLCNRPLWLKFHRHQTEMIITKQGRRMFPFLSFNISGLDPTAHY NIFVDVILADPNHWRFQGGKWVPCGKADTNVQGNRVYMHPDSPNTGAHWM RQEISFGKLKLTNNKGASNNNGQMVVLQSLHKYQPRLHVVEVNEDGTEDT SQPGRVQTFTFPETQFIAVTAYQNTDITQLKIDHNPFAKGFRDNYDTIYT GCDMDRLTPSPNDSPRSQIVPGARYAMAGSFLQDQFVSNYAKARFHPGAG AGPGPGTDRSVPHTNGLLSPQQAEDPGAPSPQRWFVTPANNRLDFAASAY DTATDFAGNAATLLSYAAAGVKALPLQAAGCTGRPLGYYADPSGWGARSP PQYCGTKSGSVLPCWPNSAAAAARMAGANPYLGEEAEGLAAERSPLPPGA AEDAKPKDLSDSSWIETPSSIKSIDSSDSGIYEQAKRRRISPADTPVSES SSPLKSEVLAQRDCEKNCAKDISGYYGFYSHS
Ljudski TBR1 gen i kodirani protein
Ljudski gen TBR1 nalazi se na q kraku pozitivnog lanca hromosoma 2. Dug je 8.954 bazna para. TBR1 je jedan od tri gena koji čine TBR1 potporodicu T-kutijskih gena. Druga dva gena koja formiraju TBR1 potporodicu su EOMES (također poznat kao TBR2) i TBX21 (također poznat kao T-BET ). TBR1 je također poznat kao T-kutijski moždani protein, T-moždani 1 i TES-56. Kodirani protein sastoji se od 682 aminokiselinska ostataka i ima predviđenu molekulsku težinu od 74,053 Da. Sastoji se od 6 egzona.
Funkcije
Tbr1 je protein, zvani faktor transkripcije, koji se vezuje za DNK i reguliše transkripciju gena u iRNK. Eksprimira se u postmitotskoj fazi projekcijskih neurona piramidnih ćelija i kritičan je za normalan razvoj mozga. Pokazalo se da je Tbr1 izražen u razvoju olfaktornih režnjeva. Tbr1 je također primijećen u razvoju moškanog korteksa.
Tbr1 ima nekoliko funkcija. To obuhvata uključenost u razvojni proces, razvoj mozga, diferencijaciju neurona, aksonnsko provođenje i regulaciju neurona u neokorteksu u razvoju.
Tkivna i ćelijska distribucija thumb|280px|Kortikogeneza kod miševa divljeg tipa. Slična migracija neurona javlja se kod ljudi u razvoju šestoslojne moždane kore. Budući da je transkripcijski faktor, protein koji se vezuje za specifična DNK mjesta i na taj način regulira aktivnost specifičnih gena, Tbr1 je lokaliziran u jedru, gdje se nalazi ćelijska DNK. Tbr1 je izražen u glutamergijskim, a ne u GABAergijskim neuronima.
Tbr1 je eksprimiran uglavnom u rano rođenim postmitotskim neuronima moždane kore u razvoju – posebno u neuronima PRETPLATA i sloja VI. Pretploča formira arhitektonsku mrežu neurona koji pomažu u migraciji neurona u razvoju. Uzastopne migracije neurona dijele pretploču tako da njene unutrašnje ćelije formiraju korteksnu ploču, dok vanjske ćelije formiraju marginalnu zonu. Korteksna ploča i rubna zona na kraju se razvijaju u šest korinih slojeva, poznatih kao neokorteks, prisutnih u zreloi moždanoj kori. Ovi slojevi su označeni brojevima I-VI, pri čemu je sloj VI najdublji i prvi se formira, dok preostali slojevi rastu prema van (od V do I). Slojevi II-VI se razvijaju iz korteksne ploče, a sloj I se formira iz marginalne zone. Potploča, srednja zona, subventrikularna i ventrikularna zona nalaze se progresivno dublje do ovih korinih slojeva u razvoju. Visoka ekspresija Tbr1 vidi se u marginalnoj zoni, korinoj ploči i potploči korteksa u razvoju, dok se mala ekspresija vidi u subventrikularnoj zoni. Nije uočena ekspresija Tbr1 u ventrikularnoj zoni.
Ostali regioni ekspresije Tbr1 su: olfaktorni režnjevi i mirisna jezgra, lateralna regija hipotalamusa, entopedunkulaski nukleus, eminentia thalami.
Ne-ljudski ortolozi Ortolozi ljudskog gena TBR1 identificirani su kod čimpanze, pasa, goveda, pacova, miševa i zebrica.
Regulacija gena
TBR1 pozitivno i negativno reguliše ekspresiju gena u postmitotskim neuronima.
Klinički značaj
TBR1 je umiješan u promjene u mozgu koje mogu dovesti do Alzheimerove (AD) i Parkinsonove bolesti (PD). Miševi koji eksprimiraju TBR1 pokazali su da holinergijski neuroni baze prednjeg mozga (ChBF), čija je degeneracija uključena u razvoj AD i PD, migriraju iz ventralnog palija u subpalij. Ovo je potvrđeno korištenjem TBR1 nul miševa. U budućnosti, istraživači planiraju istražiti ulogu amiloid prekursor proteina (APP) u migraciji neurona i povezanosti s ovim bolestima.
Smanjena funkcija NMDA receptora ima ulogu u shizofreniji. Ova smanjena funkcija NMDA receptora može biti u korelaciji sa smanjenom ekspresijom 2B podjedinice NMDA receptora (NR2b), koja je takođe povezana sa shizofrenijom. TBR1, u kompleksu sa proteinom, CINAP, odgovoran je za regulaciju transkripcije NR2b gena. U jednoj studiji iz 2010. godine postavljena je hipoteza da smanjena ekspresija TBR1 i CINAP-a može biti odgovorna za smanjenu ekspresiju NR2b podjedinice uočene u mozgu postmortemnih shizofreničara. Međutim, ekspresija TBR1 i CINAP nije značajno smanjena u postmortem mozgu, što sugerira da sinteza i obrada NR2b preko TBR1 nije odgovorna za smanjenu ekspresiju NR2b kod shizofreničara..
Pokazalo se da je ekspresija TBR1 smanjena zbog embrionske izloženosti kokainu. Prenatalna izloženost kokainu na mišjem modelu izazvala je smanjenje migracije neurona GABA iz baznog u dorzalni dio prednjeg mozga i radijalne migracije neurona u dorzalnom dijelu prednjeg mozge. Ova izloženost je takođe smanjila ekspresiju TBR1 i TBR2. Međutim, daljnja istraživanja pokazala su da je izloženost kokainu samo odgodila ekspresiju TBR1 i nije izazvala trajnu smanjenje regulacije. Stoga, u modelima prenatalne izloženosti kokainu i migracija i sazrijevanje ovih progenitornih ćelija kasni.
TBR1 se takođe koristi u imunohistohemijskim tehnikama u neurološkim istraživanjima. Korišćen je za identifikaciju korteksnih neurona sloja VI u razvoju, kao i prettalamske eminencije, palija i dorzalnog dijela prednjeg mozga. Prisustvo TBR1 u matičnim ćelijama koje reaguju na povredu telencephalona implicira normalnu funkciju ovih ćelija u ovoj regiji mozga.
Mutacije ovog gena su također prijavljene u tkivima meduloblastoma.
Poznato je da varijacije ovog gena, kao i delecije cijelih gena, uzrokuju poremećaj koji uključuje poremećaj iz autističnog spektra, intelektualnu nesposobnost, epilepsiju s abnormalnostima skeleta, nervnog sistema i mozga. Izuzetno je rijedak i do jula 2020. godine zabilježeno je 40 slučajeva širom svijeta, prvi put je opisan 2014. Ima autosomno dominantnu prezentaciju i tipski je de novo poremećaj, ali su prijavljene rijetke naslijeđene varijante.
Također pogledajte Porodsica T-kutija TBR2 TBX21
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi
Kategorija:Transkripcijski faktori Kategorija:Neuronauka Kategorija:Geni na hromosomu 2 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika