Gaucherova bolest ili Gaucher-bolest je genetički poremećaj u kojem se glukocerebrozid (sfingolipid, također poznat kao glukozilceramid) akumulira u ćelijama i određenim organima. Poremećaj karakteriziraju modrice, umor, anemija, nizak broj krvnih pločica i povećanje jetre i slezene, a uzrokovano nasljednim nedostatkom enzima glukocerebrozidaza (također poznatog kao glukozilceramidaza), koji djeluje na glukocerebrozid. Kada je enzim neispravan, glukocerebrozid se akumulira, posebno u bijelim krvnim zrncima i posebno u makrofagima (monojedarni leukociti). Glukocerebrozid se može nakupljati u slezeni, jetri, bubrezima, plućima, mozgu i koštanoj srži .
Manifestacije mogu uključivati povećanu slezinu i jetru, kvar jetre skeletne poremećaje ili lezije kostiju koje mogu biti bolne, teške neurološke komplikacije, oticanje limfnih čvorova i (povremeno) susjednih zglobova, nategnut abdomen, smećkasta nijansa kože, anemija, nizak broj trombocita u krvi i žute masne naslage na bjelini oka (bionjača). Osobe koje su ozbiljno pogođene mogu takođe biti podložnije infekcijama. Neki oblici Gaucherove bolesti mogu se liječiti zamjenskom enzimskom terapijom.
Bolest je uzrokovana recesivnom mutacijom u genu GBA koji se nalazi na hromosomu 1 i pogađa i muškarce i žene. Otprilike jedna od 100 osoba u Sjedinjenim Državama je nositelj najčešćeg tipa Gaucherove bolesti. Stopa nositelja među Aškenazi Jevrejima je 8,9% dok je učestalost rođenja 1/450.
Gaucherova bolest je najčešća od lizosonmskih bolesti skladištenja. To je oblik sfingolipidoza (podgrupa lizosomnih bolesti skladištenja), jer uključuje disfunkcionalni metabolizam sfingolipida. Bolest je nazvana po francuskom ljekaru Philippeu Gaucheru, koji ju je prvobitno opisao 1882.
Znakovi i simptomi Bezbolna hepatomegalija i splenomegalija: veličina slezne može biti 1500–3000 g, za razliku od normalne veličine od 50–200 g. Splenomegalija može smanjiti kapacitet oboljele osobe za jelo vršenjem pritiska na želudac. Iako je bezbolno, povećanje slezene povećava rizik od njene rupture. Hipersplenizam i pancitopenija, brzo i prerano uništavanje krvnih ćelija, dovode do anemija, neutropenije, lwukopenije i trombocitopenije (sa povećanim rizikom od infekcija i krvarenja). Ciroza jetre je rijetka. Javlja se jak bol povezan sa zglobovima i kostima, koji se često u kukovima i koljenima. Neurološki simptomi se javljaju samo kod nekih tipova Gaucherove bolesti (vidi dolje): Tip I: oštećeni miris i kognicija Tip II: ozbiljne konvulzije, hipertonija, intelektualna invalidnost i apneja Tip III: trzaji mišića poznati kao mioklonus, konvulzije, demencija i apraksija očnih mišića Parkinsonova bolest je prepoznata kao češća kod pacijenata s Gaucherovom bolešću i njihovih heterozigotnih srodnika. Osteoporozitis: 75% pacijenata razviju vidljive koštane abnormalnosti zbog akumuliranog glukozilceramida. Često se opisuje deformitet distalnog dijela femura u obliku Erlenmeyerove tikvice. Žućkasto-smeđa kožna pigmentacija
Genetika Tri tipa Gaucherove bolesti su autosomno recesivna. Oba roditelja moraju biti nositelji da bi dijete bilo pogođeno. Ako su oba roditelja heterozigotna, šansa za oboljenje je 1/4, ili 25%, sa svakom trudnoćom za oboljelo dijete. Za članove porodice koji mogu biti nositelju mutacija, preporučuju se genetičko savjetovanje i genetičko testiranje.
Svaki tip je povezan sa određenim mutacijama. Sve u svemu, oko 80 poznatih mutacija GBA gena grupisano je u tri glavna tipa: Tip I (N370S homozigot), najčešći je, koji se naziva i "neuropatski" tip javlja se uglavnom kod Aškenazi Jevreja, 100 puta češće nego u općoj populaciji. Srednja dob pri postavljanju dijagnoze je 28 godina, a očekivani životni vijek je blago smanjen. Tip II (jedan ili dva alela L444P) karakteriziraju neurološki problemi kod male djece. Enzim se jedva otpušta u lizosome. Prognoza je loša: većina umire prije treće godine. Tip III (također jedna ili dvije kopije L444P, moguće odložene zaštitnim polimorfizmima) javlja se u švedskih pacijenata iz regije Norrbottena. Ova grupa razvija bolest nešto kasnije, ali većina umire prije 30. rođendana.
Mutacije koje izazivaju Gaucherovu bolest možda su ušle u genski fond Aškenazi Jevreja u ranom srednjem vijeku (prije 48–55 generacija).
Patofiziologija Bolest je uzrokovana defektom domaćinskog gena za lizosomnu glukocerebrozidazu (također poznatu kao beta-glukozidaza, 3.2.1.4, 1OGS) na prvom hromosomu (1q22). Ovaj enzim je protein dug 55,6 kilodaltona, sa 497 aminokiselina, a koji katalizuje razgradnju glukocerebrozida, membranskih sastojka crvenih] i bijelih krvnih zrnaca. Kod Gaucherove bolesti, enzim ne može pravilno funkcionirati i akumulira se glukocerebrozid. Makrofagi koji čiste ove ćelije nisu u stanju da eliminišu otpadni proizvod, koji se nakuplja u fibrilima, i pretvaraju se u 'Gaucherove ćelije', koje se na svetlosnoj mikroskopiji pojavljuju kao da podsećaju na zgužvani papir.
Tačan mehanizam neurotoksičnosti nije shvaćen, ali se smatra da uključuje reakciju na glukozilsfingozin.
Različite mutacije gena GBA (beta-glukozidaze) određuju preostalu aktivnost enzima. Kod tipa I postoji određena rezidualna aktivnost enzima, što objašnjava nedostatak neuropatoloških promjena kod ovog tipa. Iako postoji određena korelacija između genotipa i fenotipa, ni količina pohranjenih lipida, niti zaostala aktivnost enzima dobro koreliraju sa simptomima bolesti. Ova okolnost je zahtijevala alternativna objašnjenja koja uključuju simptome bolesti ometanje endo/lizosomnog sistema Stres ER-a promijenjen sastav membranskih lipida u cijeloj ćeliji, uključujući plazmamembranu, i posljedične promjene u dinamičkim i signalnim svojstvima ćelijske membrane, upala uzrokovana lučenjem citokina, kao posljedica akumulacije sfingolipida i neurodegeneracija uzrokovana nakupljanjem glukozilsfingozina, neurotoksina. Heterozigoti za određene mutacije kisele beta-glukozidaze imaju oko petostruki rizik od razvoja Parkinsonove bolesti, što ovo čini najčešćim poznatim genetičkim faktorom rizika za Parkinsonovu bolest.
Rizik od raka može biti povećan, posebno mijeloma. Smatra se da je to zbog akumulacije glukozilceramida i kompleksnih glikosfingolipida.
Uloga upalnih procesa u Gaucherovoj bolesti je slabo razjašnjena. Međutim, poznato je da sfingolipidi učestvuju u upali i apoptozi, a markeri aktivacije makrofaga su povišeni kod ljudi s Gaucherovom bolešću. Ovi markeri uključuju enzim koji konvertuje angiotenzin, katepsin S, hitotriozidazu i CCL18 u krvnoj plazmi; i faktor nekroze tumora alfa u slezenskim Gaucherovim ćelijama (preplavljeni makrofagi).
Dijagnoza thumb|300px|Mikrografija koja prikazuje zgužvane makrofage u prostoru srži u slučaju Gaucherove bolesti, boja H&E. Gaucherova bolest se dijagnosticira na osnovu ukupne kliničke slike. Inicijalno laboratorijsko testiranje može uključivati ispitivanje enzima. Kao rezultat toga, manje od 15% srednje normalne aktivnosti smatra se dijagnostičkim. Smanjenje nivoa enzima često će biti potvrđeno genetičkim testiranjem. Javljaju se brojne različite mutacije; sekvenciranje gena beta-glukozidaze ponekad je neophodno da bi se potvrdila dijagnoza. Prenatalna dijagnoza je dostupna i korisna kada je prisutan poznati genetički faktor rizika.
Dijagnoza se također može implicirati biohemijskim abnormalnostima, kao što su visoki alkalna fosfataza, angiotenzin-konvertujući enzim i nivoi imunoglobulina ili analiza ćelija koja pokazuje citoplazmu "zgužvanog papira" i makrofagnim glikolipidima.
Neki lizosomni enzimi su povišeni, uključujući tartrat rezistentnu kiselu fosfatazu, heksosaminidazu i ljudsku hitinazu, hitotriozidazu. Ovaj posljednji enzim se pokazao vrlo korisnim za praćenje aktivnosti Gaucherove bolesti kao odgovor na liječenje, i može odražavati ozbiljnost bolesti.
Klasifikacija Gaucherova bolest (GD) ima tri uobičajena klinička podtipa. Ovi podtipovi su bili pod određenim kritikama jer ne uzimaju u obzir cijeli spektar vidljivih simptoma (fenotipova ) Također, javljaju se složene heterozigotne varijacije koje značajno povećavaju složenost predviđanja toka bolesti.
GD tip I (neneuropatski) je najčešći i najmanje težak oblik bolesti. Simptomi mogu početi rano u životu ili u odrasloj dobi i uglavnom pogađaju jetru, slezenu i kosti. Uvećana jetra i izrazito uvećana slezena (zajedno hepatosplenomegalija) su česti; slezena može puknuti i uzrokovati dodatne komplikacije. Slabost skeleta i bolest kostiju mogu biti ekstenzivni. Povećanje slezene i zamjena koštane srži uzrokuju anemiju, trombocitopeniju i leukopeniju. Mozak i nervni sistem nisu patološki zahvaćeni, ali može doći do oštećenja pluća i, rijetko, bubrega. Pacijenti u ovoj grupi obično lahko dobijaju modrice (zbog niskog nivoa trombocita) i osjećaju umor zbog malog broja crvenih krvnih zrnaca. Ovisno o početku i težini bolesti, pacijenti tipa I mogu živjeti i u odrasloj dobi. Opseg i težina simptoma mogu se dramatično razlikovati među pacijentima.
GD tip II (akutna infantilna neuropatija) obično počinje u roku od 6 mjeseci od rođenja i ima stopu incidencije oko jedan na 100.000 živorođenih. Simptomi uključuju povećanu jetru i slezinu, opsežno i progresivno oštećenje mozga, poremećaje pokreta očiju, grčenje, napad, ukočenost udova i slabu sposobnost sisanja i gutanja. Zaražena djeca obično umiru do druge godine.
GD tip III (hronična neuropatija) može početi u bilo kojem uzrastu u djetinjstvu ili čak u odrasloj dobi, a javlja se kod otprilike 1/100.000 živorođenih. Karakteriziraju ga sporo progresivni, ali blaži neurološki simptomi u odnosu na akutnu ili verziju tipa II. Glavni simptomi uključuju povećanu slezenu i/ili jetru, napade, lošu koordinaciju, skelet[]ne nepravilnosti, poremećaje pokreta očiju, poremećaje krvi uključujući anemiju i respiratorne probleme. Pacijenti često žive u ranim tinejdžerskim godinama i odrasloj dobi.
Liječenje Za one sa tipom I i većinom tipa III, enzimsko nadomjesno liječenje s intravenozno davanje rekombinantne glukocerebrozidaze može smanjiti veličinu jetre i slezene, smanjiti skeletne abnormalnosti i preokrenuti druge manifestacije. Ovaj tretman košta oko 200.000 USD godišnje za jednu osobu i treba ga nastaviti doživotno. Rijetkost bolesti znači da je bilo teško provesti studije određivanja doze, tako da i dalje postoje kontroverze oko optimalne doze i učestalosti doziranja. Zbog niske incidence, ovo je postalo lijek za siročad u mnogim zemljama, što znači da vlada prepoznaje i prilagođava finansijska ograničenja koja ograničavaju istraživanje lijekova koji su namijenjeni maloj populaciji.
Prvi lijek za Gaucherovu bolest bila je algluceraza (ceredaza), koja je bila verzija glukocerebrozidaze koja je sakupljena iz ljudskog placentnog tkiva, a zatim modificirana enzimima. It was approved by the FDA in 1991World Health Organization. Regulatory Matters WHO Drug Information 5:3 1991. p 123 i povučen je sa tržišta.Aetna. Last reviewed 8 August 2014 Clinical Policy Bulletin Number: 0442: Enzyme-replacement Therapy for Lysosomal Storage DisordersFDA lista proizvoda na recept i lijekova bez recepta. 32. izdanje Zbirni dodatak broj 3: mart 2012.Additions/Deletions for Prescription Drug Product List zbog odobrenja sličnih lijekova napravljenih tehnologijom rekombinantne DNK, umjesto da se sakupljaju iz tkiva, lijekovi koji se prave rekombinantno su poželjniji, budući da nema zabrinutosti da se bolesti prenose iz tkiva koje se koristi u prikupljanju, postoji manji rizik od varijacija u strukturi enzima od serije do serije i jeftiniji su za proizvodnju.
Dostupne rekombinantne glukocerebrozidaze su: Imigluceraza (odobrena 1995.) Velagluceraza (odobrena 2010.) Taligluceraza alfa (Elelyso) (odobran 2012.)