Trombocitni faktor rasta (PDGF) je jedan od brojnih faktora rasta koji regulišu ćelijski rast i diobu. Konkretno, PDGF ima značajnu ulogu u formiranju krvnih sudova, rastu krvnih sudova iz već postojećeg tkiva krvnih sudova, mitogenezi, tj. proliferaciji mezenhimskih ćelija kao što su fibroblasti, osteoblasti, tenociti, ćelije glatkih mišića krvna žila i mezenhimske matične ćelije, kao i hemotaksijski usmjerenu migraciju mezenhimskih ćelija. Faktor rasta koji potiče od trombocita je dimerni glikoprotein koji se može sastojati od dvije A podjedinice (PDGF-AA), dvije B podjedinice (PDGF-BB) ili po jedne od svake (PDGF- AB).

PDGF je moćan mitogen za ćelije mezenhimskog porijekla, uključujući fibroblaste, ćelije glatkih mišića i glijske ćelije. I kod miša i kod ljudi, PDGF signalna mreža sastoji se od po pet liganda, PDGF-AA do -DD (uključujući -AB), i dva receptora, PDGFRalpha i PDGFRbeta. Svi PDGF funkcionišu kao sekretirani, disulfidno povezani homodimeri, ali samo PDGFA i B mogu formirati funkcionalne heterodimere.

Iako je PDGF sintetiziran, pohranjene (u alfa granulama trombocita), a oslobađaju ga trombociti nakon aktivacije, također ga proizvode ostale ćelije, uključujući ćelije glatkih mišića, aktivirane makrofage i endotelne ćelije.

Rekombinantni PDGF koristi se u medicini za pomoć u liječenju hroničnih čireva i u ortopedskoj hirurgiji i parodontozi, kao alternativa koštanom autotransplantatu za stimulaciju regeneracije i popravke kostiju.

Tipovi i klasifikacija

Postoji pet različitih izoformi PDGF-a koje aktiviraju ćelijski odgovor putem dva različita receptora. Poznati ligandi uključuju: PDGF-AA (PDGFA), -BB (PDGFB), -CC (PDGFC ), i -DD (PDGFD) i -AB (a PDGFA i PDGFB heterodimer). Ligandi stupaju u interakciju sa dva monomera tirozin kinaznog receptora, PDGFRα (PDGFRA) i -Rβ (PDGFRB). Porodica PDGF također uključuje nekoliko drugih članova porodice, uključujući podporodicu VEGF.

Mehanizmi

Receptor za PDGF, PDGFR klasifikovan je kao receptor tirozin-kinaze (RTK), tip receptora ćelijske površine. Identificirane su dva tipa PDGFR-a: PDGFR alfa i beta tipa. Alfa tip se vezuje za PDGF-AA, PDGF-BB i PDGF-AB, dok se beta tip PDGFR vezuje sa visokim afinitetom za PDGF-BB i PDGF-AB.

PDGF se vezuje za džep za vezivanje PDGFR liganda koji se nalazi unutar drugog i trećeg domena imunoglobulina. Nakon aktivacije PDGF-om, ovi receptori se dimeriziraju i "uključuju" se autofosforilacijom nekoliko mjesta na njihovim citosolnim domenima, koja služe za posredovanje u vezivanju kofaktora i nakon toga aktiviraju transdukciju signala, naprimjer, putem PI3K puta ili putem reaktivnih vrsta kisika (ROS) posredovane aktivacijom STAT3 puta. Nizvodni efekti ovoga uključuju regulaciju ekspresije gena i ćelijskog ciklusa.

Uloga PI3K je istraživana u nekoliko laboratorija. Akumulirani podaci sugeriraju da, iako je ova molekula, općenito, dio signalnog kompleksa rasta, on ima dublju ulogu u kontroli migracije ćelija. Različite izoforme liganda imaju varijabilne afinitete za izoforme receptora, a izoforme receptora mogu varirati da formiraju hetero- ili homodimere. Ovo dovodi do specifičnosti nizvodne signalizacije. Pokazalo se da je sis onkogen izveden iz PDGF B-lanca gen. PDGF-BB je ligand najvećeg afiniteta za PDGFR-beta; PDGFR-beta je ključni marker aktivacije astrocitnih ćelija jetre u procesu fibrogeneze.

Funkcija PDGF-ovi su mitogeni tokom ranih razvojnih faza, pokrećući proliferaciju nediferenciranih mezenhima i nekih progenitornim populacijama ćelija. Tokom kasnijih faza sazrijevanja, PDGF signalizacija bila je uključena u remodeliranje tkiva i ćelijsku diferencijaciju, te u induktivne događaje uključene u uzorkovanje i morfogenezu. Pored pokretanja mezenhimske proliferacije, pokazalo se da PDGF usmjeravaju migraciju, diferencijaciju i funkciju raznih specijaliziranih mezenhimskih i migratornih tipova ćelija, kako tokom razvoja tako i kod odraslih životinja. Ostali faktori rasta u ovoj porodici uključuju faktore rasta vaskularnog endotela B i C (VEGF-B, VEGF-C) koji su aktivni u angiogenezi i rastu endotelnih ćelija, te faktor rasta posteljice (PlGF) koji je također aktivan u angiogenezi.

PDGF ima ulogu u embrionskom razvoju, proliferaciji i migraciji ćelija te angiogenezi. Prekomjerna ekspresija PDGF-a povezana je s nekoliko bolesti, kao što je ateroskleroza, fibroznih poremećaja i malignosti. Sinteza se događa zbog vanjskih podražaja, kao što su trombin, niska tenzija kisika ili drugih citokina i faktori rasta.

PDGF je neophodan element u ćelijskoj diobi za fibroblaste, tip ćelija vezivnog tkiva koji je posebno rasprostranjen u zacjeljivanju rana. U suštini, PDGF omogućavaju ćeliji da preskoči G1 kontrolne tačke u cilju podjele. Pokazalo se da u monocitima-makrofagima i fibroblastima egzogeno primijenjen PDGF stimulira hemotaksiju, proliferaciju i ekspresiju gena i značajno pojačava priliv upalnih ćelija i fibroblasta, ubrzavajući stvaranje vanćelijskog matriksa i kolagena i na taj način skraćujući vrijeme do zacjeljivanja rana.

U smislu osteogene diferencijacije mezenhimskih matičnih ćelija, upoređujući PDGF sa epidermnim faktorom rasta (EGF), koji je također uključen u stimulaciju rasta, proliferacije i diferencijacije ćelija, pokazalo se da MSC imaju jaču osteogenu diferencijaciju u ćelijama koje formiraju kosti kada su stimulirani epidermnim faktorom rasta (EGF) u odnosu na PDGF. Međutim, poređenje signalnih puteva između njih otkriva da je PI3K put isključivo aktiviran PDGF-om, pri čemu EGF nema efekta. Hemijsko inhibiranje PI3K puta u ćelijama stimuliranim PDGF negira diferencijalni učinak između dva faktora rasta i zapravo daje PDGF prednost u osteogenoj diferencijaciji. Vortmanin je PI3K-specifični inhibitor, a tretman ćelija vortmaninom u kombinaciji sa PDGF-om rezultirao je poboljšanom diferencijacijom osteoblasta u poređenju sa samo PDGF-om, kao i u poređenju sa EGF-om. Ovi rezultati ukazuju na to da dodavanje vortmanina može značajno povećati odgovor ćelija u osteogenu lozu u prisustvu PDGF-a, te na taj način može smanjiti potrebu za višim koncentracijama PDGF-a ili drugih faktora rasta, čineći PDGF održivijim faktorom rasta za osteogene diferencijaciju od drugih, skupljih faktora rasta koji se trenutno koriste u ovoj oblasti kao što je BMP.Hayashi, A. The New Standard of Care for Nonunions?. AAOS Now. 2009.

Takođe je poznato da PDGF održava proliferaciju oligodendrocitnih progenitorskih ćelija (OPC). Takođe je pokazano da faktor rasta fibroblasta (FGF) aktivira signalni put koji pozitivno reguliše PDGF receptore u OPC-u.

Medicina Rekombinantni PDGF koristi se za pomoć u liječenju hroničnih čireva i u ortopedskoj hirurgiji i parodontologiji za stimulaciju regeneracije i popravke kostiju. PDGF može biti koristan kada se koristi sam ili posebno u kombinaciji s drugim faktorima rasta, za stimulaciju zacjeljivanja mehkog i tvrdog tkiva (Lynch et al. 1987, 1989, 1991, 1995).

Historija Takođe je prikazano da faktor rasta fibroblasta (FGF) aktivira signalni put koji pozitivno reguliše PDGF receptore u OPC i dovelo je do razumijevanja mehanizma mnogih faktora rasta signalnih puteva. Prvi dizajnirani dominantni negativni protein podešen je da inhibira PDGF.

Članovi porodice

Ljudski geni koji kodiraju proteine koji pripadaju porodici trombocitnog faktora rasta uključuju: PDGFA, PDGFB, PDGFC, PDGFD PGF, VEGF, VEGFB, VEGFC, VEGFD

Također pogledajte Faktor aktivacije trombocita Receptor trombocitnog faktora rasta Aterom, uključivanje trombocita u proliferaciju glatkih mišića vithaferin A snažan inhibitor angiogeneze

Reference

Vanjski linkovi

Kategorija:Faktori rasta Kategorija:Proteinski domeni Kategorija:Zabranjene supstance Svjetske antidoping agencije