Gen komplementacijske grupe M Fanconijeve anemije, znan i kao FANCM jest ljudski gen sa hromosoma 14. To je nova meta u terapiji raka, posebno raka sa specifičnim genetičkim nedostacima.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 2.048 aminokiselina, a molekulska težina 232.191 Da.
1020304050 MSGRQRTLFQTWGSSISRSSGTPGCSSGTERPQSPGSSKAPLPAAAEAQL ESDDDVLLVAAYEAERQLCLENGGFCTSAGALWIYPTNCPVRDYQLHISR AALFCNTLVCLPTGLGKTFIAAVVMYNFYRWFPSGKVVFMAPTKPLVTQQ IEACYQVMGIPQSHMAEMTGSTQASTRKEIWCSKRVLFLTPQVMVNDLSR GACPAAEIKCLVIDEAHKALGNYAYCQVVRELVKYTNHFRILALSATPGS DIKAVQQVITNLLIGQIELRSEDSPDILTYSHERKVEKLIVPLGEELAAI QKTYIQILESFARSLIQRNVLMRRDIPNLTKYQIILARDQFRKNPSPNIV GIQQGIIEGEFAICISLYHGYELLQQMGMRSLYFFLCGIMDGTKGMTRSK NELGRNEDFMKLYNHLECMFARTRSTSANGISAIQQGDKNKKFVYSHPKL KKLEEVVIEHFKSWNAENTTEKKRDETRVMIFSSFRDSVQEIAEMLSQHQ PIIRVMTFVGHASGKSTKGFTQKEQLEVVKQFRDGGYNTLVSTCVGEEGL DIGEVDLIICFDSQKSPIRLVQRMGRTGRKRQGRIVIILSEGREERIYNQ SQSNKRSIYKAISSNRQVLHFYQRSPRMVPDGINPKLHKMFITHGVYEPE KPSRNLQRKSSIFSYRDGMRQSSLKKDWFLSEEEFKLWNRLYRLRDSDEI KEITLPQVQFSSLQNEENKPAQESTTGIHQLSLSEWRLWQDHPLPTHQVD HSDRCRHFIGLMQMIEGMRHEEGECSYELEVESYLQMEDVTSTFIAPRNE SNNLASDTFITHKKSSFIKNINQGSSSSVIESDEECAEIVKQTHIKPTKI VSLKKKVSKEIKKDQLKKENNHGIIDSVDNDRNSTVENIFQEDLPNDKRT SDTDEIAATCTINENVIKEPCVLLTECQFTNKSTSSLAGNVLDSGYNSFN DEKSVSSNLFLPFEEELYIVRTDDQFYNCHSLTKEVLANVERFLSYSPPP LSGLSDLEYEIAKGTALENLLFLPCAEHLRSDKCTCLLSHSAVNSQQNLE LNSLKCINYPSEKSCLYDIPNDNISDEPSLCDCDVHKHNQNENLVPNNRV QIHRSPAQNLVGENNHDVDNSDLPVLSTDQDESLLLFEDVNTEFDDVSLS PLNSKSESLPVSDKTAISETPLVSQFLISDELLLDNNSELQDQITRDANS FKSRDQRGVQEEKVKNHEDIFDCSRDLFSVTFDLGFCSPDSDDEILEHTS DSNRPLDDLYGRYLEIKEISDANYVSNQALIPRDHSKNFTSGTVIIPSNE DMQNPNYVHLPLSAAKNEELLSPGYSQFSLPVQKKVMSTPLSKSNTLNSF SKIRKEILKTPDSSKEKVNLQRFKEALNSTFDYSEFSLEKSKSSGPMYLH KSCHSVEDGQLLTSNESEDDEIFRRKVKRAKGNVLNSPEDQKNSEVDSPL HAVKKRRFPINRSELSSSDESENFPKPCSQLEDFKVCNGNARRGIKVPKR QSHLKHVARKFLDDEAELSEEDAEYVSSDENDESENEQDSSLLDFLNDET QLSQAINDSEMRAIYMKSLRSPMMNNKYKMIHKTHKNINIFSQIPEQDET YLEDSFCVDEEESCKGQSSEEEVCVDFNLITDDCFANSKKYKTRRAVMLK EMMEQNCAHSKKKLSRIILPDDSSEEENNVNDKRESNIAVNPSTVKKNKQ QDHCLNSVPSGSSAQSKVRSTPRVNPLAKQSKQTSLNLKDTISEVSDFKP QNHNEVQSTTPPFTTVDSQKDCRKFPVPQKDGSALEDSSTSGASCSKSRP HLAGTHTSLRLPQEGKGTCILVGGHEITSGLEVISSLRAIHGLQVEVCPL NGCDYIVSNRMVVERRSQSEMLNSVNKNKFIEQIQHLQSMFERICVIVEK DREKTGDTSRMFRRTKSYDSLLTTLIGAGIRILFSSCQEETADLLKELSL VEQRKNVGIHVPTVVNSNKSEALQFYLSIPNISYITALNMCHQFSSVKRM ANSSLQEISMYAQVTHQKAEEIYRYIHYVFDIQMLPNDLNQDRLKSDI
Funkcija Protein kodiran ovim genom, FANCM prikazuje DNK vezivanje za strukture replikacijske viljuške i aktivnost ATPaza povezanu sa migracijom grana DNK. Vjeruje se da FANCM u sprezi s drugim proteinima Fanconijeve anemije popravlja DNK u zastoju replikacijske viljuške i zaustavljenim transkripcijskim strukturama zvanim R-petlja.
Struktura C-kraj FANCM-a (aminokiseline 1799-2048), vezana za partnerski protein FAAP24, otkriva kako proteinski kompleks prepoznaje razgranatu DNK. Struktura aminokiselina 675- 790 FANCM otkriva kako protein veže dupleks DNK, remodeliranjem kompleksa proteina sličnog histonu MHF1:MHF2. thumb|392x392px| Mehanizam kojim FANCM stupa u interakciju s DNK, određen kristalografijom proteina DNK vezanih proteinskih fragmenata
Pridružene bolesti Bialelne mutacije u genu FANCM su izvorno bile povezane sa Fanconijevom anemijom, iako se čini da nekoliko osoba s nedostatkom FANCM nema poremećaj. Monoalelne FANCM mutacije povezane su s rizikom od raka dojke, a posebno s rizikom od razvoja ER-negativnih i TNBC podtipova bolesti.] Mutacija osnivača u skandinavskoj populaciji je također povezana s većom od prosječne učestalosti trostruko negativnog raka dojke kod heterozigotnih nositelja. Nositelji FANCM također imaju povečan rizik os raka jajnika i drugih solidnih tumora.
FANCM kao terapijski cilj kod ALT karcinoma
Ekspresija i aktivnost FANCM-a je od suštinskog značaja za održivost karcinoma pomoću alternativnog produživanje telomera (karcinomi povezani s ALT). Uočeno je nekoliko drugih sintetskih smrtonosnih interakcija za FANCM koje mogu povećati ciljanost proteina u terapijskoj upotrebi.
Postoji nekoliko potencijalnih načina na koje bi aktivnost FANCM-a mogla biti ciljana kao sredstvo protiv raka. U kontekstu ALT, jedna od najboljih meta može biti peptidni domen FANCM-a zvani MM2. Ektopijski peptid MM2 (koji djeluje kao dominantni mamac) bio je dovoljan da inhibira stvaranje kolonija ćelija raka povezanih s ALT, ali ne i telomeraza-pozitivnih ćelija raka. Ovaj peptid djeluje kao dominantno interferirajuće vezivo za RMI1:RMI2, i izdvaja drugi kompleks za popravku DNK zvanu kompleks Bloomovog sindroma od FANCM-a. As with FANCM depletion, this induces death through a “hyper-ALT” phenotype. An in vitro high-throughput screen for small molecule inhibitors of MM2-RMI1:2 interaction lead to the discovery of PIP-199. Ovaj eksperimentalni lijek je također pokazao određenu diskriminatornu aktivnost u ubijanju ALT-ćelija, u poređenju sa ćelijama pozitivnim na telomerazu.
Mejoza thumb|400px|Model mejotske rekombinacije, iniciran prekidom ili prazninom dvostrukog lanca, nakon čega slijedi uparivanje s homolognim hromosomom i invazija lanca kako bi se pokrenuo proces rekombinacijske popravke. Popravka jaza može dovesti do krosing-overa (CO) ili bez krosinga (NCO) bočnih regija. Smatra se da se rekombinacija CO javlja pomoću modela dvostrike Hollidayeve spone (DHJ), ilustrovane na desnoj strani, iznad. Smatra se da se NCO rekombinanti javljaju prvenstveno po modelu rekombinantnog udvostručavanja ovisnog o lancima od sinteze (SDSA), koji je ilustrovan lijevo, gore. Čini se da je većina događaja rekombinacije tipa SDSA.
Rekombinacija tokom mejoze često je pokrenuta prekidom dvostrukog lanca DNK (DSB). Tokom rekombinacije, dijelovi DNK na 5' krajevima loma se odsijeku u procesu koji se naziva resekcija. U koraku invazije lanca koji slijedi, nadvišeni 3' kraj slomljene molekule DNK tada "napada" DNK homolognog hromozoma koji nije slomljen, formirajući petlju pomjeranja (D-petlja). Nakon invazije lanca, daljnji slijed događaja može biti bilo koji od dva glavna puta koji vode do krosingovera (CO) ili bez krosingovernih (NCO) rekombinanti (vidi Genetička rekombinacija i Homologna rekombinacija). Put koji vodi do NCO se naziva rekombinantno udvostručavanje lanaca ovisno o sintezi (SDSA).
U biljci Arabidopsis thaliana FANCM-helikaza antagonizira stvaranje CO rekombinanata tokom mejoze, favorizirajući NCO rekombinante. FANCM-helikaza potrebna je za stabilnost genoma kod ljudi i kvasca i glavni je faktor koji ograničava mejotsko stvaranje CO u A. thaliana. Put koji uključuje drugu helikazu, RECQ4A/B, također djeluje nezavisno od FANCM-a kako bi smanjio rekombinaciju CO. Ova dva puta vjerovatno djeluju odmotavanjem različitih supstrata zglobnih molekula (npr. nastajanje naspram produženih D-petlji; vidi sliku).
Samo oko 4% DSB-a u A. thaliana se popravljaju rekombinacijom CO; preostalih 96% je vjerovatno popravljeno uglavnom rekombinacijom NCO. Sequela-Arnaud et al. sugerirali su da su brojevi CO ograničeni zbog dugoročnih troškova rekombinacije CO, odnosno razbijanja povoljnih genetičkih kombinacija alela stvorenih prošlom prirodnom selekcijom.
U fisijskom kvascu Schizosaccharomyces pombe, FANCM-helikaza također usmjerava NCO rekombinaciju tokom mejoze.
Reference
Vanjski linkovi
Kategorija:Geni na hromosomu 14 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Ljudski geni Kategorija:Proteomika