thumb|280px|Nukleosom sa obojenim strukturama Histonski kod je hipoteza da je transkripcija genetičkih informacija kodiranih u DNK djelimično regulirana hemijskim modifikacijama (poznatim kao histonski tragovi) u histonskim proteinimaa, prvenstveno na njihovim nestrukturiranim krajevima. Zajedno sa sličnim modifikacijama kao što je metilacija DNK dio je epigenetičkog koda. Histoni se povezuju sa DNK kako bi formirali nukleosome, koji se sami spajaju kako bi formirali hromatinska vlakna, koja zauzvrat čine poznatiji hromosom. Histoni su globularni proteini sa fleksibilnim N-terminalom (koji se smatra repom) koji strši iz nukleozoma. Mnoge modifikacije repa histona vrlo dobro koreliraju sa strukturom hromatina, a stanje modifikacije histona i struktura hromatina dobro koreliraju sa nivoima ekspresije gena. Kritički koncept histonske hipoteze je da histonske modifikacije služe za regrutovanje drugih proteina specifičnim prepoznavanjem modificiranog histona preko proteinskih domena specijaliziranih za takve svrhe, umjesto jednostavnom stabilizacijom ili destabilizirajući interakciju između histona i osnovne DNK. Ovi regrutirani proteini tada djeluju tako da aktivno mijenjaju strukturu hromatina ili da promoviraju transkripciju. Za detalje o regulaciji ekspresija gena modifikacijama histona pogledajte tabelu ispod.

Hipoteza Hipoteza je da su interakcije hromatin-DNK vođene kombinacijama histonskih modifikacija. Iako je prihvaćeno da modifikacije (kao što su metilacija, acetilacija, ADP-ribozilacija, ubikvitinacija, citrulinacija, SUMOilacija i fosforilacija) u histonskim repovima mijenjaju strukturu hromatina, potpuno razumijevanje preciznih mehanizama pomoću kojih ove promjene histonskih repova utiču na interakcije DNK-histon ostaje nedostižno. Međutim, neki konkretni primjeri su detaljno razrađeni. Naprimjer, fosforilacija serinskih ostataka 10 i 28 na Histonu H3 je marker za hromosomsku kondenzaciju. Slično tome, kombinacija fosforilacije serinskih ostatka 10 i acetilacije lizinskog ostatka 14 na histonu H3 je znak aktivne transkripcije. thumb|center|640px|Shematski prikaz histonskih modifikacija. Zasnovano na Rodriguez-Paredes i Esteller, Nature, 2011

Modifikacije Dobro okarakterisane modifikacije histona uključuju: Metilacija: Poznato je da su i ostaci lizina i arginina metilirani. Metilirani lizini su najbolje razumljive oznake histonskog koda, jer se specifični metilirani lizin dobro poklapa sa stanjima ekspresije gena. Metilacija lizina H3K4 i H3K36 je u korelacijama sa aktivacijom transkripcije, dok je demetilacija H3K4 u korelaciji sa utišavanjem genomske regije. Metilacija lizina H3K9 i H3K27 je u korelaciji s transkripcijskom represijom. Posebno, H3K9me3 je u velikoj korelaciji sa konstitutivnim heterohromatinom. Metilacija histonskog lizina takođe ima ulogu u popravci DNK. Naprimjer, H3K36me3 je neophodan za homolognu rekombinacijualnu popravku dvolančanih prekida DNK, a H4K20me2 olakšava popravak takvih prekida od putedm nehomolognog spsjanja krajeva. Acetilacija—pomoću HAT (histon acetiltransferaza); deacetilacija – pomoću HDAC (histon deacetilaze): Acetilacija teži da definiše 'otvorenost' hromatina, jer se acetilirani histoni ne mogu tako dobro pakovati zajedno kao deacetiliranim histonima. Fosforilacija Ubikvitinacija SUMOilacija

Međutim, postoji mnogo više histonskih modifikacija, a osjetljivi pristupi masenoj spektrometriji nedavno su uveliko proširili katalog.

Sasvim osnovni sažetak histonskog koda za status ekspresija gena dat je u nastavku (nomenklatura histona je opisana ovdje):

Tipmodifikacije Histon H3K4 H3K9 H3K14 H3K27 H3K79H3K122 H4K20 H2BK5 Monometilacija AktivacijaAktivacija Aktivacija Aktivacija Aktivacija Aktivacija Dimetilacija Represija Represija Aktivacija Trimetilacija Aktivacija RepresijaRepresija AktivacijaRepresija Represija Acetilacija Aktivacija Aktivacija Aktivacija Aktivacija Histon H2B H2BK5ac Histon H3 H3K4me1 - pripremljeni pojačivači H3K4me3 je obogaćen transkripcijski aktivnim promotorima. H3K9me2-represija H3K9me3 nalazi se u konstitutivno potisnutim genima. H3K27me3 nalazi se u fakultativno potisnutim genima. H3K36me H3K36me2 H3K36me3 nalazi se u aktivno transkribovanim genskim tijelima. H3K79me2 H3K9ac u aktivno transkribovanim promotorima. H3K14ac u aktivno transkribovanim promotorima. H3K23ac H3K27ac razlikuje aktivne pojačivače od stabilnih pojačivača. H3K36ac H3K56ac je proksi za de novo sastavljanje histona. H3K122ac obogaćen je stabiliziranim promotorima i također se nalazi u drugom tipu navodnog pojačivača kojem nedostaje H3K27ac.

Histon H4 H4K5ac H4K8ac H4K12ac H4K16ac H4K20me H4K91ac

Složenost Za razliku od ovog pojednostavljenog modela, svaki pravi histonski kod ima potencijal da bude masivno složen; svaki od četiri standardna histona može se istovremeno modificirati na više različitih mjesta sa više različitih modifikacija. Da bi se dala predstava o ovoj složenosti, histon H3 sadrži 19 lizina za koje se zna da su metilirani - svaki može biti ne-, mono-, di- ili tri-metiliran. Ako su modifikacije nezavisne, to omogućava potencijalnih 419 ili 280 milijardi različitih obrazaca metilacije lizina, daleko više od maksimalnog broja histona u ljudskom genomu (6,4 Gb / ~150 bp = ~ 44 miliona histona ako su jako zbijeni). I to ne uključuje acetilaciju lizina (poznato po H3 na devet ostataka), metilaciju arginina (poznato po H3 na tri ostatka) ili fosforilaciju treonin/serin/tirozin (poznato po H3 na osam ostataka), da ne spominjemo modifikacije drugih histona.

Svaki nukleosom u ćeliji stoga može imati drugačiji skup modifikacija, što postavlja pitanje da li postoje uobičajeni obrasci histonskih modifikacija. Studija od oko 40 modifikacija histona na promotorima ljudskih gena otkrila je preko 4.000 različitih korištenih kombinacija, od kojih se preko 3.000 pojavljuje samo na jednom promotoru. Međutim, otkriveni su obrasci uključujući skup od 17 histonskih modifikacija koje su prisutne zajedno na preko 3.000 gena. Stoga se javljaju obrasci histonskih modifikacija, ali su vrlo zamršeni, i za sada postoji detaljno biohemijsko razumijevanje važnosti relativno malog broja modifikacija.

Strukturne determinante prepoznavanja histona od strane čitatelja, pisaca i gumica histonskog koda otkrivaju se sve većim brojem eksperimentalnih podataka.

Također pogledajte Histon Histon-modificirajući enzimi

Reference

Vanjski linkovi Cellsignal.com Histone Modifications with function and attached references Histone Code Overview sheet Histone Modification Guide

Kategorija:Epigenetika Kategorija:Proteini