right|thumb|330px|Kristalna struktura jezgarne čestice nukleosoma koja se sastoji od H2A, H2B, H3 i H4 jezgro histona i DNK. Pogled je odozgo kroz superheliksnu osu. Acetilacija i deacetilacija histona su procesi kojima lizinski ostaci unutar N-terminala repa koji vire iz histonskog jezgra nukleosoma su acetilirani i deacetilirani kao dio regulacija ekspresije gena. Acetilacija i deacetilacija histona su suštinski delovi regulacije gena. Ove reakcije obično kataliziraju enzimi s aktivnošću "histon-acetiltransferaza" (HAT) ili "histon-deacetilaza" (HDAC). Acetilacija je proces u kojem se acetilna funkcionalna grupa prenosi sa jedne molekule (u ovom slučaju, acetil-koenzim A) na drugi. Deacetilacija je jednostavno obrnuta reakcija u kojoj se acetilna grupa uklanja iz molekule.

Acetilirani histoni, oktamerni proteini koji organiziraju hromatin u nukleosomu, osnovnu strukturnu jedinicu hromosoma i na kraju strukture višeg reda, predstavljaju tip epigenetičkog markera unutar hromatina . Acetilacijom se uklanja pozitivni naboj na histonima, čime se smanjuje interakcija N-krajeva histona sa negativno nabijenim fosfatnim grupama DNK. Kao posljedica toga, kondenzovani hromatin se transformiše u opušteniju strukturu koja je povezana sa višim nivoima genske transkripcije. Ova relaksacija se može preokrenuti deacetilacijom koju katalizira aktivnost HDAC-a. Opuštena, transkripcijski aktivna DNK naziva se euhromatin. Više kondenzovana (čvrsto zbijena) DNK naziva se heterohromatin. Kondenzacija se može dovesti do procesa uključujući deacetilaciju i metilaciju.

Mehanizam djelovanja thumb| Histonski repovi i njihova funkcija u formiranju hromatina

Nukleosomi su dijelovi dvolančane DNK (dsDNA) koji su omotani oko proteinskih kompleksa koji se nazivaju histonska jezgra. Ova histonska jezgra se sastoje od po 8 podjedinica, po dvije histona H2A, H2B, H3 i H4. Ovaj proteinski kompleks formira cilindrični oblik koji dsDNK obavija sa otprilike 147 parova baza. Nukleosomi se formiraju kao početni korak za zbijanje DNK koje također doprinosi strukturnoj podršci, kao i funkcionalnoj ulozi. Ovim funkcionalnim ulogama doprinose repovi histonskih podjedinica. Histonski repovi se umeću u manje žljebove DNK i protežu se kroz dvostruki heliks, što ih ostavlja otvorenim za modifikacije uključene u transkripcijsku aktivaciju. Acetilacija je usko povezana s povećanjem aktivacije transkripcije, dok je deacetilacija povezana sa deaktivacijom transkripcije. Ove reakcije se javljaju nakon prijevoda i reverzibilne su.

Mehanizam za acetilaciju i deacetilaciju odvija se na NH3+ grupama lizinskih aminokiselinskih ostataka. Ovi ostaci se nalaze na repovima histona koji čine nukleosomski upakovane dsDNK. Proces je potpomognut faktorima poznatim kao histon-acetilaze (HAT-i). HAT molekule olakšavaju prijenos acetilne grupe sa molekula acetil-koenzima A (Acetil-CoA) u NH3+ grupu na lizinu. Kada treba deacetilirati lizin, faktori poznati kao histon-deacetilaza (HDAC-a) kataliziraju uklanjanje acetilne grupe s molekulom H2O.

Acetilacija ima učinak promjene ukupnog naboja histonskog repa iz pozitivnog u neutralan. Formiranje nukleosoma zavisi od pozitivnih naboja histona H4 i negativnog naboja na površini H2A domenskog nabora histona. Acetilacija histonskih repova narušava ovu povezanost, što dovodi do slabijeg vezivanja nukleosomskih komponenti. Na taj način DNK je pristupačnija i dovodi do toga da više transkripcijskih faktora može doći do DNK. Stoga je poznato da acetilacija histona povećava ekspresiju gena aktivacijom transkripcije. Deacetilacija koju vrše molekule HDAC ima suprotan efekat. Deacetilacijom histonskih repova, DNK postaje čvršće omotana oko histonskih jezgara, što otežava faktorima transkripcije da se vežu za DNK. To dovodi do smanjenog nivoa ekspresije gena i poznato je kao utišavanje gena.

Acetilirani histoni, oktomerna proteinska jezgra nukleosoma, predstavljaju tip epigenetičkog markera unutar hromatina. Studije su pokazale da jedna modifikacija ima tendenciju da utiče na to da li će se izvršiti druga modifikacija. Modifikacije histona ne mogu samo uzrokovati sekundarne strukturne promjene na njihovim specifičnim mjestima, već mogu uzrokovati mnoge strukturne promjene na udaljenim lokacijama, što neizbježno utiče na funkciju. Kako se hromosom replicira, modifikacije koje postoje na roditeljskim hromosomima prenose se na ćerke hromosome. Modifikacije, kao dio svoje funkcije, mogu angažirati enzime za njihovu određenu funkciju i mogu doprinijeti nastavku modifikacija i njihovim efektima nakon što se dogodi replikacija. Pokazalo se da, čak i nakon jedne replikacije, ekspresija gena može biti pogođena mnogo generacija ćelija kasnije. Studija je pokazala da, nakon inhibicije HDAC enzima trihostatinom A, geni umetnuti pored centralnog heterohromatina pokazuju povećanu ekspresiju. Mnogo generacija ćelija kasnije, u odsustvu inhibitora, povećana ekspresija gena je i dalje bila izražena, pokazujući da se modifikacije mogu prenijeti kroz mnoge procese replikacije kao što su mitoza i mejoza.

Enzimi za acetilaciju/deacetilaciju histona thumb|right|400px|Acetilacija histona mijenja strukturu hromatina. Prikazano na ovoj ilustraciji, dinamičko stanje acetilacije/deacetilacije histona regulirano enzimima HAT i HDAC. Acetilacija histona mijenja dostupnost hromatina i omogućava proteinima koji se vezuju za DNK da stupe u interakciju s izloženim mjestima kako bi aktivirali transkripciju gena i nizvodne ćelijske funkcije.

Histon-acetiltransferaza (HATs)

Histon-acetiltransferaze, poznata i kao HAT, su porodica enzima koji acetiliraju histonske repove nukleosoma. Ova i druge modifikacije izražene su na osnovu različitih stanja ćelijskog okruženja. Mnogi proteini sa acetilacijskim sposobnostima su dokumentovani i, nakon nekog vremena, kategorisani su na osnovu sličnosti sekvenci između njih. Ove sličnosti su velike među članovima porodice, ali članovi iz različitih porodica pokazuju vrlo malo sličnosti. Neke od do sada identifikovanih većih porodica su sledeće.

Porodica GNAT

N-acetiltransferaze (GNAT) koje se odnose na N-acetiltransferaze opće kontrole 5 (Gcn5) jedna je od mnogih proučavanih porodica sa sposobnošću acetilacije. Ova natporodica uključuje faktor Gcn5 koji je uključen u komplekse SAGA, SLIK, STAGA, ADA i A2, Gcn5L, p300/CREB-vezujući protein povezan faktor (PCAF), Elp3 , HPA2 i HAT1. Glavne karakteristike porodice GNAT uključuju HAT domene dužine približno 160 ostataka i konzervirani bromodomen za koji je utvrđeno da je motiv ciljanja acetil-lizina. Pokazalo se da Gcn5 acetilira supstrate kada je dio kompleksa. Utvrđeno je da je rekombinantni Gcn5 uključen u acetilaciju H3 histona nukleosoma. U manjoj mjeri, također je otkriveno da acetilira histone H2B i H4 kada je povezan s drugim kompleksima. PCAF ima sposobnost da djeluje kao HAT protein i acetilira histone, može acetilirati nehistonske proteine povezane s transkripcijom, kao i djelovati kao koaktivator u mnogim procesima uključujući miogenezu, jedarnim receptorom-posredovana aktivacija i faktorom rasta signalizirana aktivacija. Elp3 ima sposobnost da acetilira sve histonske podjedinice i također pokazuje uključenost u holoenzim RNK-polimeraze II.

Porodica MYST

MOZ (Monocytic Leukemia Zinc Finger Protein), Ybf2/Sas3, Sas2 i Tip60 (Tat Interaktivni protein) čine MYST, još jednu dobro poznatu porodicu koja pokazuje sposobnost acetiliranja. Ova porodica uključuje Sas3, esencijalnu acetiltransferazu srodnu sa SAS (Esa1), Sas2, Tip60, MOF, MOZ, MORF i HBO1. Članovi ove porodice imaju višestruke funkcije, ne samo sa aktiviranjem i utišavanjem gena, već utiču i na razvoj i imaju implikacije na bolesti ljudi. Sas2 i Sas3 su uključeni u utišavanje transkripcije, MOZ i jedarni receptorski koaktivator 2 (TIF2) uključeni su u formiranje leukemijskih translokacijskih produkata, dok je MOF uključen u kompenzaciju doze kod Drosophila. MOF također utiče na spermatogenezu kod miševa jer je uključen u ekspanziju fosforilacija H2AX tokom faza leptotena do pahitena mejoze. HAT domeni za ovu familiju su otprilike 250 ostataka koji uključuju cisteinom bogate domene koji se vezuju za cink, kao i N-terminalne hromodomene. MYST proteini Esa1, Sas2 i Sas3 nalaze se u kvascu, MOF se nalazi u drozofili i miševima, dok se Tip60, MOZ, MORF i HBO1 nalaze kod ljudi. Tip60 ima ulogu u regulaciji transkripcije gena , utvrđeno je da HBO utiče na proces replikacije DNK, MORF je u stanju da acetilira slobodne histone (posebno H3 i H4) kao i nukleozomske histone.

Porodica p300/CBP

Adenovirusni E1A-vezani protein od 300 kDa (p300) i CREB-vezujući protein (CBP) čine sljedeću porodicu HAT-ova. Ovo porodica HAT sadrži domene duge približno 500 ostataka i sadrže bromodomene, kao i tri domena bogata cisteinom-histidinom koji pomažu u interakcijama proteina. Poznato je da ovi HAT acetiliraju sve histonske podjedinice u nukleosomu. Oni također imaju sposobnost da acetiliraju i posreduju nehistonske proteine uključene u transkripciju, a također su uključeni u ćelijski ciklus, diferencijaciju i apoptozu.

Ostali

Postoje i drugi proteini koji imaju acetilacijske sposobnosti, ali se po strukturi razlikuju od prethodno navedenih porodica. Jedan HAT se zove koaktivator steroidnih receptora 1 (SRC1), koji ima HAT domen lociran na kraju C-terminala proteina zajedno sa osovinom heliks-petlja-heliks i PAS A i PAS B domeni sa LXXLL receptor interagujući motiv u sredini. Drugi je ATF-2 koji sadrži domen transkripcione aktivacije (ACT) i osnovni zipper DNK domen (bZip) sa HAT domenom između. Posljednji je TAFII250 koji ima kinazni domen na N-terminalnom području, dva bromodomena smještena u C-kraj|C-terminalnu regiju i HAT domen lociran između.

Histon-deacetilaza

Postoje ukupno četiri klase koje kategoriziraju histonske deacetilaze (HDAC). Klasa I uključuje HDAC 1, 2, 3 i 8. Klasa II je podijeljena u dvije podgrupe, klasu IIA i klasu IIB. Klasa IIA uključuje HDAC 4, 5, 7 i 9 dok klasa IIB uključuje HDAC 6 i 10. Klasa III sadrži sirtuin, a klasa IV samo HDAC11. Klase HDAC proteina su podijeljene i grupisane zajedno na osnovu poređenja sa homologijama sekvenci Rpd3, Hos1 i Hos2 za HDAC klase I, HDA1 i Hos3 za HDAC klase II i sirtuina za HDAC klase III.

HDAC klase I

HDAC1 i HDAC2

HDAC1 i HDAC2 spadaju u prvu klasu HDACs i međusobno su najbliže. Analizom ukupnih sekvenci oba HDAC-a, utvrđeno je da je njihova sličnost približno 82% homologna. Utvrđeno je da su ovi enzimi neaktivni kada su izolovani, što je dovelo do zaključka da moraju biti ugrađeni sa kofaktore da bi se aktivirale njihove deacetilazne sposobnosti. Postoje tri glavna proteinska kompleksa u koje se HDAC 1 i 2 mogu ugraditi. Ovi kompleksi uključuju Sin3 (nazvan po svom karakterističnom proteinu mSin3A), NuRD) i Co-REST. Kompleksi Sin3 i NuRD sadrže HDAC 1 i 2, Rb-vezani protein 48 (RbAp48) i RbAp46 koji čine jezgro svakog kompleksa. Možda će biti potrebni i drugi kompleksi kako bi se pokrenula maksimalna količina raspoloživih aktivnosti. HDACs 1 i 2 se također mogu direktno vezati za proteine koji se vezuju za DNK kao što su Yin i Yang 1 (YY1), Rb-vezujući protein 1 i Sp1. Utvrđeno je da HDAC 1 i 2 izražavaju regulatorne uloge u ključnim genima ćelijskog ciklusa, uključujući p21.