α2-Makroglobulin (α-2-M) ili alfa-2-makroglobulin, je veliki (720 KDa) plazmatski protein koji se nalazi u krvi. Uglavnom ga proizvodi jetra, a također ga lokalno sintetiziraju makrofagi, fibroblasti i adrenokorteksne ćelije. Kod ljudi je kodiran genom "A2M".

α2-Makroglobulin djeluje kao antiproteaza i može inaktivirati ogroman broj proteinaza. Djeluje kao inhibitor fibrinolize inhibirajući plazmin i kalikrein. Djeluje kao inhibitor koagulacije, inhibiranjem trombina. α2-Makroglobulin može djelovati kao protein nosač jer se također vezuje za brojne faktore rasta i citokine, kao što su trombocitni faktor rasta, osnovni faktor rasta fibroblasta, TGF-β, insulin i IL- 1β.

Nije prepoznat nikakav specifičan nedostatak s pridruženom bolešću i nijedno bolesno stanje se ne pripisuje niskim koncentracijama α2-makroglobulina. Koncentracija α2-makroglobulina raste 10 puta ili više u nefrotskom sindromu, kada se drugi proteini niže molekulske težine izgube u urinu. Gubitak α2-makroglobulina u urinu spriječen je njegovom veličinom. Neto rezultat je da α2-makroglobulin dostiže nivoe u serumu jednake ili veće od onih albumina u nefrotskom sindromu, što ima efekt održavanja onkotskog pritiska.

Struktura Ljudski α2-makroglobulin sastoji se od četiri identične podjedinice povezane zajedno -S-S-vezama. Pored tetramernih oblika α2-makroglobulina, identifikovan je i dimerni, a nedavno i monomerni inhibitor αM proteaze.

Svaki monomer kjudskog α2-makroglobulina sastoji se od nekoliko funkcionalnih domena, uključujući domene makroglobulina, domen koji sadrži tiolni ester i domen koji se vezuje za receptor. Sve u svemu, α2-makroglobulin je najveći glavni neimunoglobulinski protein u ljudskoj plazmi.

Pokazalo se da je aminokiselinska sekvenca α2-makroglobulina 71% ista kao protein zone trudnoće (PZP; također poznat kao α povezan s trudnoćom 2-glikoprotein).

Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 1.474 aminokiseline, a molekulska težina 163.291 Da.

1020304050 MGKNKLLHPSLVLLLLVLLPTDASVSGKPQYMVLVPSLLHTETTEKGCVL LSYLNETVTVSASLESVRGNRSLFTDLEAENDVLHCVAFAVPKSSSNEEV MFLTVQVKGPTQEFKKRTTVMVKNEDSLVFVQTDKSIYKPGQTVKFRVVS MDENFHPLNELIPLVYIQDPKGNRIAQWQSFQLEGGLKQFSFPLSSEPFQ GSYKVVVQKKSGGRTEHPFTVEEFVLPKFEVQVTVPKIITILEEEMNVSV CGLYTYGKPVPGHVTVSICRKYSDASDCHGEDSQAFCEKFSGQLNSHGCF YQQVKTKVFQLKRKEYEMKLHTEAQIQEEGTVVELTGRQSSEITRTITKL SFVKVDSHFRQGIPFFGQVRLVDGKGVPIPNKVIFIRGNEANYYSNATTD EHGLVQFSINTTNVMGTSLTVRVNYKDRSPCYGYQWVSEEHEEAHHTAYL VFSPSKSFVHLEPMSHELPCGHTQTVQAHYILNGGTLLGLKKLSFYYLIM AKGGIVRTGTHGLLVKQEDMKGHFSISIPVKSDIAPVARLLIYAVLPTGD VIGDSAKYDVENCLANKVDLSFSPSQSLPASHAHLRVTAAPQSVCALRAV DQSVLLMKPDAELSASSVYNLLPEKDLTGFPGPLNDQDNEDCINRHNVYI NGITYTPVSSTNEKDMYSFLEDMGLKAFTNSKIRKPKMCPQLQQYEMHGP EGLRVGFYESDVMGRGHARLVHVEEPHTETVRKYFPETWIWDLVVVNSAG VAEVGVTVPDTITEWKAGAFCLSEDAGLGISSTASLRAFQPFFVELTMPY SVIRGEAFTLKATVLNYLPKCIRVSVQLEASPAFLAVPVEKEQAPHCICA NGRQTVSWAVTPKSLGNVNFTVSAEALESQELCGTEVPSVPEHGRKDTVI KPLLVEPEGLEKETTFNSLLCPSGGEVSEELSLKLPPNVVEESARASVSV LGDILGSAMQNTQNLLQMPYGCGEQNMVLFAPNIYVLDYLNETQQLTPEI KSKAIGYLNTGYQRQLNYKHYDGSYSTFGERYGRNQGNTWLTAFVLKTFA QARAYIFIDEAHITQALIWLSQRQKDNGCFRSSGSLLNNAIKGGVEDEVT LSAYITIALLEIPLTVTHPVVRNALFCLESAWKTAQEGDHGSHVYTKALL AYAFALAGNQDKRKEVLKSLNEEAVKKDNSVHWERPQKPKAPVGHFYEPQ APSAEVEMTSYVLLAYLTAQPAPTSEDLTSATNIVKWITKQQNAQGGFSS TQDTVVALHALSKYGAATFTRTGKAAQVTIQSSGTFSSKFQVDNNNRLLL QQVSLPELPGEYSMKVTGEGCVYLQTSLKYNILPEKEEFPFALGVQTLPQ TCDEPKAHTSFQISLSVSYTGSRSASNMAIVDVKMVSGFIPLKPTVKMLE RSNHVSRTEVSSNHVLIYLDKVSNQTLSLFFTVLQDVPVRDLKPAIVKVY DYYETDEFAIAEYNAPCSKDLGNA

Funkcija Proteinska porodica α-makroglobulin (αM) uključuje inhibitor proteaza, tipiziran ljudski tetramerni α2-makroglobulin (α2M); pripadaju porodici inhibitora MEROPS proteinaza I39, klan IL. Ovi inhibitori proteaze dijele nekoliko definirajućih svojstava, koja uključuju (1) sposobnost da inhibiraju proteaze iz svih katalitskih klasa, (2) prisustvo 'regije mamaca' (takođe poznat kao sekvenca aminokiselina u α2-makroglobulinskoj molekuli, ili homolognom proteinu, koji sadrži cisilne peptidne veze za one proteinaze koje inhibira) i tiol estar, (3) sličan mehanizam inhibicije proteaze i (4) inaktivacija inhibitornog kapaciteta reakcijom tiolskog estera sa malim primarnim aminima. αM inhibitor proteaze inhibira sternim preprekama. Mehanizam uključuje proteazno cijepanje regije mamaca, segmenta αM koji je posebno osjetljiv na proteolitsko cijepanje, što pokreće konformacijsku promjenu, tako da se αM kolabira oko proteaze. U rezultirajućem kompleksu αM-proteaze, aktivno mjesto proteaze je sterno zaštićeno, čime se značajno smanjuje pristup proteinskim supstratima. Dva dodatna događaja se javljaju kao posljedica cijepanja regije mamaca, naime (1) h-cisteinil-g-glutamil tiol ester postaje visoko reaktivan i (2) velika konformacijska promjena otkriva konzervirani COOH-terminalni receptor vezujući domen (RBD). Izlaganje RBD-u omogućava αM proteazi kompleks da veže da očisti receptore i da bude uklonjena iz cirkulacije. Identificirani su tetramerni, dimerni i nedavno monomerni inhibitori αM proteaze.

α2-Makroglobulin je u stanju da inaktivira ogroman broj proteinaza (uključujući serinska–, cisteinaka–, asparaginska– i metaloproteinaza). Djeluje kao inhibitor fibrinoliza inhibicijom plazmina i kalikreina. Djeluje kao inhibitor koagulacije, inhibiranjem trombina. α2-Makroglobulin u svojoj strukturi ima regiju "mamca" od 35 aminokiselina. Proteinaze koje vezuju i cijepaju regiju mamaca postaju vezane za α2M. Makrofagni receptori prepoznaju kompleks proteinaza–α2M i uklanjaju ga iz sistema. center|framed| Fibrinoliza (pojednostavljeno). Plave strelice označavaju stimulaciju, a crvene inhibiciju.

Poznato je da α2-Makroglobulin veže cink, kao i bakar u plazmi, čak i jače od albumina, a poznat je i kao transkuprein. 10 to 15% of copper in human plasma is chelated by α2-macroglobulin.

Bolest α2-Nivo makroglobulina se povećava kada su nivoi albumina u serumu niski, što se najčešće viđa kod nefrotskog sindroma, stanja u kojem bubrezi počinju da ispuštaju neke od manjih krvnih proteina. Zbog svoje veličine, α2-makroglobulin se zadržava u krvotoku. Povećana proizvodnja svih proteina znači povećanje koncentracije α2-makroglobulina. Ovo povećanje ima mali negativan uticaj na zdravlje, ali se koristi kao dijagnostički trag.

Uobičajena varijanta (29,5%) (polimorfizam) α2-makroglobulina dovodi do povećanog rizika od Alzheimerove bolesti.

α2-Makroglobulin vezuje se za i uklanja aktivne oblike želatinaza (MMP-2 i MMP-9) iz cirkulacije preko receptora za čišćenje na fagocitima.

Reference

McPherson & Pincus: Henry's Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, 21st ed. Firestein: Kelley's Textbook of Rheumatology, 8th edition.

Vanjski linkovi MEROPS online baza podataka za peptidaze i njihove inhibitore: I39.001

Kategorija:Proteini akutne faze Kategorija:Geni na hromosomu 6 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika