Ceruloplazmin jest feroksidazni enzim koji je kod ljudi kodiran genom CP sa hromosoma 3.

Ceruloplazmin je glavni protein koji prenosi bakar u krvi, a osim toga ima ulogu u metabolizmu željeza. Prvi put je opisan 1948. Drugi protein, hefestin, poznat je po svojoj homologiji sa ceruloplazminom, a takođe učestvuje u metabolizmu gvožđa i verovatno bakra.

Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 1.065 aminokiselina, a molekulska težina 122.205 Da.

1020304050 MKILILGIFLFLCSTPAWAKEKHYYIGIIETTWDYASDHGEKKLISVDTE HSNIYLQNGPDRIGRLYKKALYLQYTDETFRTTIEKPVWLGFLGPIIKAE TGDKVYVHLKNLASRPYTFHSHGITYYKEHEGAIYPDNTTDFQRADDKVY PGEQYTYMLLATEEQSPGEGDGNCVTRIYHSHIDAPKDIASGLIGPLIIC KKDSLDKEKEKHIDREFVVMFSVVDENFSWYLEDNIKTYCSEPEKVDKDN EDFQESNRMYSVNGYTFGSLPGLSMCAEDRVKWYLFGMGNEVDVHAAFFH GQALTNKNYRIDTINLFPATLFDAYMVAQNPGEWMLSCQNLNHLKAGLQA FFQVQECNKSSSKDNIRGKHVRHYYIAAEEIIWNYAPSGIDIFTKENLTA PGSDSAVFFEQGTTRIGGSYKKLVYREYTDASFTNRKERGPEEEHLGILG PVIWAEVGDTIRVTFHNKGAYPLSIEPIGVRFNKNNEGTYYSPNYNPQSR SVPPSASHVAPTETFTYEWTVPKEVGPTNADPVCLAKMYYSAVDPTKDIF TGLIGPMKICKKGSLHANGRQKDVDKEFYLFPTVFDENESLLLEDNIRMF TTAPDQVDKEDEDFQESNKMHSMNGFMYGNQPGLTMCKGDSVVWYLFSAG NEADVHGIYFSGNTYLWRGERRDTANLFPQTSLTLHMWPDTEGTFNVECL TTDHYTGGMKQKYTVNQCRRQSEDSTFYLGERTYYIAAVEVEWDYSPQRE WEKELHHLQEQNVSNAFLDKGEFYIGSKYKKVVYRQYTDSTFRVPVERKA EEEHLGILGPQLHADVGDKVKIIFKNMATRPYSIHAHGVQTESSTVTPTL PGETLTYVWKIPERSGAGTEDSACIPWAYYSTVDQVKDLYSGLIGPLIVC RRPYLKVFNPRRKLEFALLFLVFDENESWYLDDNIKTYSDHPEKVNKDDE EFIESNKMHAINGRMFGNLQGLTMHVGDEVNWYLMGMGNEIDLHTVHFHG HSFQYKHRGVYSSDVFDIFPGTYQTLEMFPRTPGIWLLHCHVTDHIHAGM ETTYTVLQNEDTKSG

Funkcija Ceruloplazmin (CP) je enzim (EC 1.16.3.1) sintetiziran u jetri i u svojoj strukturi sadrži 6 atoma bakra. U zdravoj ljudskoj plazmi, ceruloplazmin nosi više od 95% ukupnog bakra. Ostatak čine makroglobulini. Ceruloplazmin pokazuje aktivnost oksidaze zavisnu od bakra, koja je povezana sa mogućom oksidacijom Fe2+ (fero gvožđe) u Fe3+ (feri gvožđe), stoga pomaže u njegovom transportu u plazmi u kombinaciji sa transferinom, koji može prenositi željezo samo u feri stanju. Izvještava se da je molekularna težina ljudskog ceruloplazmina 151 kDa.

Uprkos opsežnim istraživanjima, još uvijek se mnogo toga ne zna o tačnim funkcijama CP, većina funkcija se pripisuje fokusu CP na prisutnost Cu centara. To uključuje transport bakra za isporuku Cu u vanjetrena tkiva, aktivnost amin-oksidaze koja kontrolira nivo biogenih amina u crijevnim tekućinama i plazmi, uklanjanje kisika i drugih slobodnih radikala iz plazme i eksport željeza iz ćelija za transport kroz transferin.

Poznato je da mutacije ometaju vezivanje bakra za CP i poremete metabolizam gvožđa i uzrokuju preopterećenje gvožđem.

Ceruloplazmin je relativno veliki enzim (~10 nm); veća veličina sprečava da se vezani bakar izgubi u mokraći osobe tokom transporta.

Struktura aktivnog mjesta Višebakarno aktivno mjesto CP sadrži tip I (T1) mononuklearnog bakra mjesto i trinuklearni centar bakra udaljen ~ 12-13 Å (vidi sliku 2). Tribakarni centar se sastoji od dva tipa III (T3) bakra i jednog tipa II (T2) iona bakra. Dva T3 bakrena iona su premoštena hidroksidnim ligandom dok drugi hidroksidni ligand povezuje T2 bakreni ion sa proteinom. T1 centar je premošten sa tribakarnim centrom sa dva histidinska (His1020, His1022) ostatka i jednim ostatkom Cys(1021). Supstrat se vezuje u blizini T1 centra i oksidira se T1 Cu2+ ionom, formirajući redukovano Cu+ oksidacijsko stanje. Redukovani T1 Cu+ zatim prenosi elektron kroz jedan Cys i dva His, premoštavajuća ostatka do tribakarnog centra. Nakon što su četiri elektrona prebačena sa supstrata u centre bakra, O2 se veže na centar tribakra i podliježe redukciji od četiri elektrona kako bi se formirale dvije molekule vode. none|thumb|500x500px| Slika 2: Pogled izbliza na CP aktivno mjesto u ljudskoj plazmi koje se sastoji od T1 bakrenog centra (lijevo) i trinuklearnog bakarnog centra (desno) koji prikazuje koordinirajuće bočne lance. PDB kod: 1KCW. Boje atoma: Cu = siva; O = crvena; N = plava; S = žuta.

Regulacija

Cis-regulacijaki element koji se zove GAIT element uključen je u selektivno translacijsko utišavanje transkripta ceruloplazmina. Utišavanje zahtijeva vezivanje kompleksa citosolnog inhibitora koji se naziva IFN-gama-aktivirani inhibitor translacije (GAIT) za GAIT element.

Klinički značaj Kao i svaki drugi protein u plazmi, nivoi se smanjuju kod pacijenata sa oboljenjem jetre zbog smanjene sposobnosti sinteze.

Mehanizmi niskog nivoa ceruloplazmina: Ekspresija gena genetički niska (aceruloplazminemija) Nivo bakra je općenito nizak Neuhranjenost/nedostatak metala u tragovima u izvoru hrane Otrovnost cinka, zbog induciranog nedostatka bakra Bakar ne prolazi crijevnu barijeru zbog nedostatka ATP7A (Menkesova bolest i sindrom potiljačog roga) Isporuka bakra u lumen ER-Golgijeve mreže je odsutna u hepatocitima, zbog odsustva ATP7B (Wilsonova bolest)

Dostupnost bakra ne utiče na translaciju proteina u nastajanju. Međutim, apoenzim bez bakra je nestabilan. Apoceruloplazmin se u velikoj mjeri unutarćelijski razgrađuje u hepatocitima i mala količina koja se oslobađa ima kratko poluvrijeme cirkulacije od 5 sati u poređenju sa 5,5 dana za holoceruloplazmin.

Ceruloplazmin se može izmjeriti analizom krvi; ovo se može uraditi pomoću imunoeseja . Uzorak se centrifugira i odvaja; čuva se tri dana na temperaturi od oko 4 °C. Ovim testom se utvrđuje postoje li znaci Wilsonove bolesti. Drugi test koji se može uraditi je test nivoa bakra u urinu; pokazalo se da je to manje precizno od testa krvi. Može se uraditi i test jetrenog tkiva.

Mutacije u genu za ceruloplazmin (CP), koje su vrlo rijetke, mogu dovesti do genetičke bolesti aceruloplazminemija, koju karakterizira hiperferitinemija sa preopterećenjem željezom. U mozgu, ovo preopterećenje gvožđem može dovesti do karakterističnih neuroloških znakova i simptoma, kao što su cerebellumska ataksija, progresivna demencija i ekstrapiramidni znaci. Višak gvožđa se također može taložiti u jetri, pankreasu i mrežnjačama, što dovodi do ciroza€ciroze, endokrinih abnormalnosti i gubitka vida.

Referentni rasponi

Normalna koncentracija ceruloplazmina u krvi kod ljudi je 20–50 mg/dL. thumb|left|450px|Referentni rasponi krvnih testova, poređenje sadržaja ceruloplazmina u krvi (prikazano sivom bojom) sa drugim sastojcima.

Reference

Dopunska literatura

Vanjski linkovi GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Aceruloplasminemia OMIM entries on Aceruloplasminemia

Kategorija:Proteini akutne faze Kategorija:Hemijska patologija Kategorija:EC 1.16.3 Kategorija:Hepatologija Kategorija:Metabolizam gvožđa Kategorija:Bakarni enzimi Kategorija:Geni na hromosomu 3 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika