thumb|300px| Dugotrajna potencijacija (LTP) je trajno povećanje sinaptičke snage nakon visokofrekventne stimulacije hemijske sinapse. Studije LTP-a se često provode na presjecima hipokampusa, važnog organa za učenje i pamćenje. U takvim studijama, električni snimci se prave iz ćelija i prikazuju u grafikonu kao što je ovaj. Ovaj grafikon upoređuje odgovor na podražaje u sinapsama koje su prošle LTP u odnosu na sinapse koje nisu prošle LTP. Sinapse koje su prošle LTP imaju tendenciju da imaju jače električne odgovore na podražaje od drugih sinapsi. Termin "dugotrajna potencijacija" potiče od činjenice da ovo povećanje sinapsne snage, ili "potencijacija", traje veoma dugo u poređenju s drugim procesima koji utiču na sinapsnu snagu.
U neuronauci, dugoročna potencijacija ili dugotrajna potencijacija (LTP) je trajno jačanje sinapsi, zasnovano na nedavnim obrascima aktivnosti. To su obrasci sinapsi koji proizvode dugotrajno povećanje prijenosa signala između dva neurona. Suprotnost od LTP-a je dugotrajna depresija, koja proizvodi dugotrajno smanjenje sinapsne snage.
To je jedan od nekoliko fenomena koji leže u osnovi snpsne plastičnosti, sposobnosti hemijskih sinapsi da promijene svoju snagu. Smatra se da su sjećanja kodirana modifikacijom sinapsne snage LTP se široko smatra jednim od glavnih ćelijskih mehanizama koji su u osnovi za učenje i pamćenje.
LTP je otkriven u zečjem hipokampusu od strane Terjea Lømoa 1966. i od tada je ostao popularna tema istraživanja. Mnoge moderne studije LTP-a nastoje bolje razumjeti njegovu osnovnu biologiju, dok druge imaju za cilj da povuku uzročnu vezu između LTP-a i bihevioralnog učenja. Ipak, drugi pokušavaju razviti metode, farmakološke ili druge, za poboljšanje LTP-a kako bi se poboljšalo učenje i pamćenje. LTP je također predmet kliničkih istraživanja, naprimjer, u oblastima Alzheimerove bolesti i medicine ovisnosti.
Historija Rane teorije učenja
Krajem 19. stoljeća, naučnici su općenito prepoznali da je broj neurona u mozgu odrasle osobe (otprilike 100 milijardi) nije se značajno povećavao s godinama, što je neurobiolozima dalo dobar razlog da vjeruju da sjećanja uglavnom nisu rezultat proizvodnje novih neurona. S ovim saznanjem došla je potreba da se objasni kako se sjećanja mogu formirati u odsustvu novih neurona.
Španski neuroanatom Santiago Ramón y Cajal bio je među prvima koji je predložio mehanizam učenja koji ne zahtijeva formiranje novih neurona. U svom Croonianskom predavanju iz 1894, predložio je da se sjećanja umjesto toga mogu formirati jačanjem veza između postojećih neurona kako bi se poboljšala efikasnost njihove komunikacije. Hebbova teorija, koju je predstavio Donald Hebb 1949, ponovio je ideje Ramóna y Cajala, dalje predlažući da ćelije mogu razvijati nove veze ili prolaziti kroz metaboličke i sinapsne promjene koje poboljšavaju njihovu sposobnost komunikacije i stvaranja neuronske mreže iskustava:
Eric Kandel (1964) i saradnici bili su među prvim istraživačima koji su otkrili dugoročnu potencijaciju tokom svog rada s morskim pužem Aplysia. Pokušali su primijeniti uslovljavanje ponašanja na različite ćelije u neuronskoj mreži puža. Njihovi rezultati pokazali su promjene sinapsne snage, a istraživači su sugerirali da bi to moglo biti posljedica osnovnog oblika učenja koji se odvija unutar puža.
Iako su ove teorije o formiranju pamćenja sada dobro utemeljene, bile su dalekovide za svoje vrijeme: neuroznanstvenici i psiholozi s kraja 19. i početka 20. stoljeća nisu bili opremljeni neurofiziološkim tehnikama potrebnim za razjašnjavanje bioloških osnova učenja kod životinja. Ove vještine nisu se pojavile sve do druge polovine 20. stoljeća, otprilike u isto vrijeme kada je otkrivena dugoročna potencijacija.
Otkriće thumb|right|220px| LTP je prvi put otkriven u zečjem hipokampusu. Kod ljudi se hipokampus nalazi u medijalnom sljepoočnom režnju. Ova ilustracija donje strane ljudskog mozga prikazuje hipokampus istaknut crvenom bojom. Čeoni režanj je na vrhu ilustracije, a potiljačni režanj je na dnu.
LTP je prvi put primijetio Terje Lømo 1966. u Oslu, Norveška, laboratoriji Pera Andersena. Tamo je Lømo proveo niz elektrofizioloških neurofizioloških eksperimenata na anesteziranim zečevima kako bi istražio ulogu hipokampusa u kratkotrajnom pamćenju.
Lømovi eksperimenti fokusirali su se na veze, ili sinapse, od perforantnog puta do dentatnog girusa. Ovi eksperimenti su provedeni stimulacijom presinaptičkih vlakana perforantnog puta i snimanjem odgovora iz skupine postsinapsnih ćelija dentatnog girusa. Kao što se i očekivalo, jedan puls električne stimulacije vlakana perforantnog puta izazvao je ekscitacijske postsinapsne potencijale (EPSP) u ćelijama dentatnog girusa. Ono što je Lømo neočekivano primijetio jeste da se odgovor postsinapsnih ćelija na ove jednostruke pulsne stimulanse može pojačati na duži vremenski period ako prvo isporuči tetanusni niz visokofrekventnih stimulansa presinapsnim vlaknima. Kada je primijenjen takav niz stimulusa, naredni stimulusi s jednim impulsom izazvali su jače, produžene EPSP-ove u populaciji postsinapsnih ćelija. Ovaj fenomen, pri kojem visokofrekventni stimulus može proizvesti dugotrajno poboljšanje odgovora postsinapsnih ćelija na naredne stimuluse s jednim impulsom, prvobitno je nazvan "dugotrajna potencijacija".
Timothy Bliss, koji se pridružio Andersenovoj laboratoriji 1968, sarađivao je s Lømom i 1973. njih dvojica su objavili prvu karakterizaciju dugotrajne potencijacije u hipokampusu zeca. Bliss i Tony Gardner-Medwin objavili su sličan izvještaj o dugotrajnoj potencijaciji kod budne životinje koji se pojavio u istom izdanju kao i izvještaj Blissa i Løma. Godine 1975. Douglas i Goddard predložili su "dugoročnu potencijaciju" kao novi naziv za fenomen dugotrajne potencijacije.Iako se termin "dugoročna potencijacija" pojavio jednom u originalnom radu Blissa i Løma, nije formalno predložen za ovaj fenomen sve do rada Douglasa i Goddarda. Andersen je sugerirao da su autori odabrali "dugoročnu potencijaciju" možda zbog lahko izgovorljive skraćenice "LTP".
Modeli i teorija thumb|right| Sinapsa se više puta stimulira. thumb|right| Više dendritskih receptora. thumb|right| Više neurotransmitera. thumb|right|Jača veza između neurona.
Fizički i biološki mehanizam LTP-a još uvijek nije shvaćen, ali su razvijeni neki uspješni modeli. Studije dendritskih bodlji, izbočenih struktura na dendritima koje fizički rastu i povlače se tokom minuta ili sati, sugerišu vezu između električnog otpora bodlji i efektivne snage sinapse, zbog njihovog odnosa sa unutarćelijskim kalcijskim tranzijentima. Matematički modeli poput BCM teorije, koja također zavisi od inutarćelijskog kalcija u odnosu na NMDA receptor naponska vrata, razvijaju se od 1980-ih i modificiraju tradicionalni a priori model Hebbovog učenja sa biološkim i eksperimentalnim opravdanjem. Ipak, drugi su predložili preuređenje ili sinhronizaciju odnosa između regulacije receptora, LTP-a i sinapsne snage.
Tipovi Od svog prvobitnog otkrića u hipokampusu zeca, LTP je uočen u raznim drugim neuralnim strukturama, uključujući cerebralni korteks, cerebellum, amigdalu, i mnogi drugi. Robert Malenka, istaknuti istraživač LTP-a, sugerirao je da se LTP može pojaviti čak i na svim ekscitacijskim sinapsama u mozgu sisara.
Različita područja mozga pokazuju različite oblike LTP-a. Specifični tip LTP-a koji se ispoljava između neurona zavisi od brojnih faktora. Jedan takav faktor je starost organizma kada se uočava LTP. Naprimjer, molekularni mehanizmi LTP-a u nezrelom hipokampusu razlikuju se od onih mehanizama koji su u osnovi LTP-a odraslog hipokampusa. Signalni putevi koje koristi određena ćelija također doprinose specifičnom tipu prisutnog LTP-a. Na primjer, neki tipovi hipokampalnog LTP-a zavise od NMDA receptora, drugi mogu zavisiti od metabotropnog glutamatnog receptora (mGluR), dok treći zavise od potpuno druge molekule. Raznolikost signalnih puteva koji doprinose LTP-u i široka rasprostranjenost ovih različitih puteva u mozgu su razlozi zašto tip LTP-a koji se pokazuje između neurona samo djelimično zavisi od anatomske lokacije na kojoj se LTP uočava. Naprimjer, LTP u Schafferovom kolateralnoj putu hipokampusa zavisi od NMDA receptora - to je dokazano primjenom AP5, antagonista NMDA receptora, koji je spriječio LTP u ovom putu. Suprotno tome, LTP u putu mahovinasta vlakna je neovisan o NMDA receptoru, iako se oba puta nalaze u hipokampusu.
Pre- i postsinapsna aktivnost potrebna za indukciju LTP-a su drugi kriteriji prema kojima se LTP klasificira. Uopćeno, ovo omogućava klasifikaciju LTP-a na Hebbove, ne-Hebbove i anti-Hebbove mehanizme. Posuđujući ime iz Hebbovog postulata, sažetog maksime da se "ćelije koje se aktiviraju zajedno povezuju", Hebbov LTP zahtijeva istovremenu pre- i postsinapsnu depolarizaciju za svoju indukciju. Ne-Hebbov LTP je tip LTP-a koji ne zahtijeva takvu simultanu depolarizaciju pre- i postsinapsnih ćelija; primjer ovoga se javlja u hipokampusnom putu mahovitih vlakana. Specijalan slučaj ne-Hebbovog LTP-a, anti-Hebbov LTP, eksplicitno zahtijeva istovremenu presinapsnu depolarizaciju i relativnu postsinapsnu hiperpolarizaciju za svoju indukciju.
Zbog svoje predvidljive organizacije i lahko inducibilne LTP, CA1 hipokampus je postao prototipsko mjesto proučavanja LTP-a kod sisara. Posebno, LTP zavisan od NMDA receptora u odraslom CA1 hipokampusu je najšire proučavani tip LTP-a, i stoga je u fokusu ovog članka.
Svojstva LTP zavisan od NMDA receptora pokazuje nekoliko svojstava, uključujući specifičnost unosa, asocijativnost, kooperativnost i perzistenciju.
Specifičnost unosa Jednom induciran, LTP na jednoj ne širi se na druge sinapse; već je LTP "specifičan za unos". Dugoročna potencijacija se širi samo na te sinapse u skladu s pravilima asocijativnosti i kooperativnosti. Međutim, ulazna specifičnost LTP-a može biti nepotpuna na kratkim udaljenostima. Jedan model koji objašnjava ulaznu specifičnost LTP-a predstavili su Frey i Morris 1997. i naziva se hipoteza sinapsnog označavanja i hvatanja.
Asocijativnost Asocijativnost se odnosi na zapažanje da kada slaba stimulacija jednog puta nije dovoljna za indukciju LTP-a, istovremena jaka stimulacija drugog puta će indukovati LTP na oba puta.
Kooperativnost LTP se može inducirati ili jakom tetanusnom stimulacijom jednog puta do sinapse ili „kooperativno“ putem slabije stimulacije mnogih. Kada se jedan put u sinapsu slabo stimulira, on proizvodi nedovoljnu postsinapsnu depolarizaciju da bi se inducirala LTP. Nasuprot tome, kada se slabi stimulusi primjenjuju na mnoge puteve koji konvergiraju na jednom dijelu postsinapsne membrane, pojedinačne generirane postsinapsne depolarizacije mogu kolektivno depolarizirati postsinapsnu ćeliju dovoljno da kooperativno induciraju LTP. Sinapsno označavanje, o kojem će se kasnije raspravljati, može biti zajednički mehanizam koji leži u osnovi asocijativnosti i kooperativnosti. Bruce McNaughton tvrdi da je svaka razlika između asocijativnosti i kooperativnosti strogo semantička. Eksperimenti provedeni stimulacijom niza pojedinačnih dendritskih bodlji pokazali su da sinapsna kooperativnost samo dvije susjedne dendritske bodlje sprječava dugotrajnu depresiju (DDT) omogućavajući samo DTP.
Upornost LTP je perzistentna, traje od nekoliko minuta do mnogo mjeseci, i upravo ta upornost razlikuje LTP od drugih oblika sinapsne plastičnosti.
Rana faza right|thumb|220px| Rana faza LTP-a, čiji je jedan model ovdje prikazan, nezavisna je od sinteze proteina. thumb|220px|Ca2+/kalmodulin-zavisna proteinska kinaza II (CaMKII) izgleda da je važan medijator rane, od sinteze proteina nezavisne faze LTP-a.
Održavanje