Teorija receptora je primjena modela receptora za objašnjenje ponašanja lijekova. Farmakološki modeli receptora su godinama prethodili tačnom poznavanju receptora u biohemiji. John Newport Langley i Paul Ehrlich uveči su koncept da receptori mogu posredovati u djelovanju lijekova početkom 20. stoljeća. Alfred Joseph Clark je bio prvi koji je kvantificirao biološke odgovore izazvane lijekovima (posebno, aktivaciju receptora posredovanu f-om). Do sada se gotovo svo kvantitativno teorijsko modeliranje funkcije receptora fokusiralo na ligand-kontrolirane ionske kanale i receptore spregnute s G-prroteinom.
Historija
Koncept receptora Godine 1901., Langley je osporio dominantnu hipotezu da lijekovi djeluju na nervne završetke pokazujući da nikotin djeluje na simpatičke ganglije čak i nakon degeneracije prekinutih preganglionskih nervnih završetaka.Langley J. On the stimulation and paralysis of nerve cells and of nerve-endings. Part 1. J Physiol 1901 October 16; 27(3): 224–236. Godine 1905. uveo je koncept receptivne supstance na površini skeletnih mišića koja posreduje u djelovanju lijeka. Langley je pretpostavio da su ove receptivne supstance različite kod različitih vrsta (navodeći činjenicu da paraliza mišića izazvana nikotinom kod sisara nije bila prisutna kod rakova).J. N. Langley. On the reaction of cells and of nerve-endings to certain poisons, chiefly as regards the reaction of striated muscle to nicotine and to curare. J Physiol 1905; 33: 374–413. Otprilike u isto vrijeme, Ehrlich je pokušavao razumjeti osnovu selektivnosti agenasa. Teoretizirao je da je selektivnost osnova preferencijalne distribucije olova i boja u različitim tjelesnim tkivima. Međutim, kasnije je modificirao teoriju kako bi objasnio imunske reakcije i selektivnost imunskog odgovora. Misleći da selektivnost proizlazi iz interakcije sa samim tkivima, Ehrlich je zamislio molekule koje se protežu iz ćelija, a koje tijelo može koristiti za razlikovanje i pokretanje imunskog odgovora na strane objekte. Međutim, tek nakon što je Ahlquist demonstrirao različite efekte adrenalina na dvije različite populacije receptora, teorija o interakcijama lijekova posredovanim receptorima dobila je prihvaćenost.L.E. Limbird (2005) Cell Surface Receptors: A Short Course on Theory and Methods. 3rd Edition Springer
Priroda interakcija receptora i lijekova
Model zauzetosti receptora Model zauzetosti receptora, koji opisuje agoniste i kompetitivne antagoniste, izgrađen je na radu Langleyja, Hilla i Clarka. Model zauzetosti bio je prvi model koji je Clark predložio kako bi objasnio aktivnost lijekova na receptorima i kvantificirao odnos između koncentracije lijeka i uočenog efekta. Zasnovan je na kinetici djelovanja mase i pokušava povezati djelovanje lijeka s udjelom receptora koje taj lijek zauzima u ravnoteži.E.M Ross, and T.P. Kenakin. (2001) Pharmacodynamics. Mechanisms of drug action and the relationship between drug concentration and effect. In Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, Vol. Tenth. J.G. Hardman & L.E. Limbird, Eds. McGraw-Hill. New York. Posebno, magnituda odgovora je direktno proporcionalna količini vezanog lijeka, a maksimalni odgovor bi se izazvao kada bi svi receptori bili zauzeti u ravnoteži. Sistematski je primijenio matematičke pristupe korištene u kinetici enzima na efekte hemikalija na tkiva. Pokazao je da za mnoge lijekove odnos između koncentracije lijeka i biološkog efekta odgovara hiperboličnoj krivulji, sličnoj onoj koja predstavlja adsorpciju plina na metalnu površinu. i prilagodio Hill-Langmuirovu jednačinu. Clark je, zajedno sa Gaddumom, prvi uveo logaritamsku krivu koncentracije i efekta i opisao sada već poznati 'paralelni pomak' logaritamske krive koncentracije i efekta koju proizvodi kompetitivni antagonist. Pokušaje odvajanja fenomena vezivanja i fenomena aktivacije napravili su Ariëns 1954. i Stephenson 1956. godine, kako bi objasnili intrinzičnu aktivnost (efikasnost) lijeka (to jest, njegovu sposobnost da izazove efekat nakon vezivanja). Klasični okupacijski modeli aktivacije receptora nisu uspjeli pružiti dokaze koji bi direktno podržali ideju da zauzetost receptora prati Langmuir-ovu krivulju, kako je model pretpostavljao, što je dovelo do razvoja alternativnih modela za objašnjenje ponašanja lijekova.
Modeli kompetitivne inhibicije
Razvoj klasične teorije antagonizma lijekova od strane Gadduma, Schilda i Arunlakshane nadograđen je na rad Langleyja, Hilla i Clarka.D. Colquhoun, The relation between classical and cooperative models for drug action. In: H.P. Rang, Editor, Drug Receptors, Macmillan Press (1973), pp. 149–182. http://www.ucl.ac.uk/Pharmacology/dc-bits/colquhoun-1973.pdf Gaddum opisao je model kompetitivnog vezivanja dva liganda za isti receptor u kratkom saopštenju za Fiziološko društvo 1937. godine. Opis se odnosio samo na vezivanje, nije bio odmah koristan za analizu eksperimentalnih mjerenja efekata antagonista na odgovor na agoniste. Heinz Otto Schild je omogućio mjerenje konstante ravnoteže za vezivanje antagonista. Razvio je Schildovu jednačinu, kako bi odredio odnos doza, mjeru jačine lijeka. U Schildovoj regresiji, promjena odnosa doza, odnos EC50 samog agonista u poređenju sa EC50 u prisustvu kompetitivnog antagonista, kako je određeno na krivulji odgovora na dozu koja se koristi za određivanje afiniteta antagonista za njegov receptor.
Modeli agonista
Nedostatak Clarkovog modela zauzetosti receptora bio je taj što nije bio dovoljan da objasni koncept parcijalnog agonista. To je dovelo do razvoja agonističkih modela djelovanja lijeka od strane Ariensa 1954. i Stephensona 1956. kako bi se objasnila intrinzična aktivnost (efikasnost) lijeka (to jest, njegova sposobnost da izazove efekat nakon vezivanja).
Teorija receptora sa dva stanja
Model sa dva stanja je jednostavan linearni model koji opisuje interakciju između liganda i njegovog receptora, ali i aktivnog receptora (R*). Model koristi konstantu ravnotežne disocijacije za opis interakcije između liganda i receptora. Predlaže da vezivanje liganda rezultira promjenom stanja receptora iz neaktivnog u aktivno stanje na osnovu konformacije receptora. Receptor u svom aktivnom stanju će na kraju izazvati svoj biološki odgovor. Prvi put su ga opisali Black i Leff 1983. godine kao alternativni model aktivacije receptora.J.W. Black and P. Leff. (1983) Operational Models of Pharmacological Agonism. In: Proc. R. Soc. London Ser. B 220, pp. 141–162. Slično modelu zauzetosti receptora, teorija je nastala iz ranijeg rada del Castilla i Katza o zapažanjima koja se odnose na ligand-kontrolirane ionske kanale. U ovom modelu, smatra se da agonisti i inverzni agonisti imaju selektivni afinitet vezivanja za prethodno postojeća stanja mirovanja i aktivnosti ili može izazvati konformacijsku promjenu u drugo stanje receptora. Dok antagonisti nemaju preferenciju u svom afinitetu za stanje receptora. Činjenica da konformacija (stanje) receptora utiče na afinitet vezivanja liganda, korištena je za objašnjenje mehanizma parcijalnog agonizma receptora od strane del Castilla i Katza 1957. godine, na osnovu njihovog rada o djelovanju acetilholina na motornu završnu ploču, a nadovezuje se na sličan rad Wymana i Allena iz 1951. godine o konformacijski izazvanim promjenama afiniteta vezivanja kisika hemoglobina koje se javljaju kao rezultat vezivanja kisika. Del Castillo-Katzov mehanizam odvaja korak vezivanja (koji mogu izvršiti i agonisti i antagonisti) od koraka aktivacije receptora (koji mogu izvršiti samo agonisti), opisujući ih kao dva nezavisna događaja.
Model ternarnog kompleksa Originalni model Ternarnog kompleksa korišten je za opis interakcija liganda, receptora i G-proteina. Koristi konstante ravnotežne disocijacije za interakcije između receptora i svakog liganda (Ka za ligand A; Kb za ligand B), kao i faktor kooperativnosti (α) koji označava međusobni učinak dva liganda na afinitet jednog drugog za receptor. α > 1,0 se odnosi na pozitivnu alosteričku modulaciju, α < 1,0 se odnosi na negativnu alosteričku modulaciju, a α = 1,0 znači da vezivanje bilo kojeg liganda za receptor ne mijenja afinitet drugog liganda za receptor (tj. neutralni modulator). Nadalje, parametar α se može dodati kao suptilno, ali vrlo korisno proširenje ATCM-a kako bi se uključili efekti alosteričkog modulatora na efikasnost (za razliku od afiniteta) drugog liganda koji se veže za receptor, kao što je ortosterički agonist. Neki ligandi mogu smanjiti efikasnost, ali povećati afinitet ortosteričkog agonista za receptor.
Iako je jednostavna pretpostavka da proporcionalna količina aktivnog stanja receptora treba da korelira s biološkim odgovorom, eksperimentalni dokazi za prekomjernu ekspresiju receptora i rezervne receptore sugeriraju da je izračun neto promjene u aktivnom stanju receptora mnogo bolja mjera za odgovor nego frakcijska ili proporcionalna promjena. Ovo je demonstrirano efektima kombinacija agonista/antagonista na desenzibilizaciju receptora. Ovo je također demonstrirano receptorima koji se aktiviraju prekomjernom ekspresijom, budući da to zahtijeva promjenu između R i R* koju je teško razumjeti u smislu proporcionalne, a ne neto promjene, i za molekularni model koji se uklapa u matematički model.Optimal Agonist/Antagonist Combinations Maintain Receptor Response by Preventing Rapid β-adrenergic Receptor Desensitization | BIO BALANCEMolecular dynamics of a biophysical model for b2-adrenergic and G protein-coupled receptor activation | BIO BALANCEThe Biophysical Basis for the Graphical Representations | BIO BALANCE
Postulati teorije receptora Receptori moraju posjedovati strukturnu i sternu specifičnost. Receptori su zasićeni i konačni (ograničen broj mjesta vezivanja) Receptori moraju posjedovati visok afinitet vezivanja proteina i liganda za svoj endogeni ligand pri fiziološkim koncentracijama Nakon što se endogeni ligand veže za receptor, mora se dogoditi neki rani prepoznatljivi hemijski događaj
Reference
Kategorija:Biohemija Kategorija:Senzorni receptori Kategorija:Farmakologija