Dravetin sindrom (DS), ranije poznat kao teška mioklonska epilepsija djetinjstva (SMEI), je autosomno dominantni genetički poremećaj koji uzrokuje katastrofalan oblik epilepsije, s produženim napadima koji su često izazvani visokim temperaturama ili groznicom. Vrlo ga je teško liječiti antikonvulzivnim lijekovima. Često počinje prije navršene prve godine života, pri čemu se napadi, karakterizirani produženim konvulzijama i izazvani groznicom, obično počinju u dobi od šest mjeseci.
Produženi napadi u prvoj godini života su najindikativnija fizička manifestacija DS-a. DS se dijagnosticira klinički, a genetičko testiranje se preporučuje ako postoji bilo kakva sumnja. Zbog epilepsije refraktorne na lijekove kod DS-a, istražuju se mnoge druge terapije kako bi se produžio životni vijek pacijenata.
Znaci i simptomi Dravetin sindrom karakteriziraju produženi febrilni i nefebrilni napadi unutar prve godine djetetovog života. Ova bolest napreduje u druge napade poput mioklonskih i parcijalnih napadaja, psihomotornog kašnjenja i ataksija. Karakteriziraju ga kognitivni poremećaji, poremećaji u ponašanju i motorni deficiti. Poremećaji u ponašanju često uključuju hiperaktivnost i impulzivnost, a u rjeđim slučajevima i autistična ponašanja. Dravetin sindrom je također povezan s poremećajima spavanja, uključujući somnolenciju i nesanicu. Napadi koje doživljavaju osobe s Dravetinim sindromom postaju sve gori kako pacijent stari, jer bolest nije baš uočljiva kada se simptomi prvi put pojave. Ovo, zajedno s rasponom težine koji se razlikuje između svake dijagnosticirane osobe i otpornošću ovih napada na lijekove, otežava razvoj tretmana.
Dravetin sindrom se pojavljuje tokom prve godine života, često počevši oko šest mjeseci starosti s čestim febrilnim napadima (napadi povezani s temperaturom). Djeca s ovim sindromom obično imaju zaostali razvoj jezika i motornih vještina, hiperaktivnost i poteškoće sa spavanjem, kronične infekcije, probleme s rastom i ravnotežom te poteškoće u povezivanju s drugima. Efekti ovog poremećaja se ne smanjuju tokom vremena, a djeca kojoj je dijagnosticiran Dravetin sindrom zahtijevaju potpuno predane njegovatelje sa mogućnošću da ih pažljivo prate.
Febrilni napadi se dijele u dvije kategorije, poznate kao jednostavni i složeni. Febrilni napad bi se kategorizirao kao složeni ako se dogodio u roku od 24 sata od drugog napada ili ako traje duže od 15 minuta. Febrilni napad koji traje kraće od 15minuta smatrao bi se jednostavnim. Ponekad, blagi hipertermijski stresori poput fizičkog napora ili vruće kupke mogu izazvati napade kod pogođenih osoba. Međutim, svaki napad koji ne prestaje nakon pet minuta, bez ponovnog vraćanja postiktalne (normalnije; tipa oporavka; nakon napada) svijesti može dovesti do potencijalno fatalnog status epilepticus
Uzroci U većini slučajeva, mutacije u Dravetinim sindromu nisu nasljedne, a mutirani gen se prvi put pronalazi kod jednog člana porodice. Kod 70–90% pacijenata, Dravetin sindrom je uzrokovan besmislenim mutacijama u genu SCN1A što rezultira nefunkcionalnim proteinom. Ovaj gen kodira neuronski naponski kontrolirani natrijev kanal Nav1.1. U mišjim modelima, uočeno je da ove mutacije gubitka funkcije rezultiraju smanjenjem natrijskih struja i oštećenom ekscitabilnošću GABAergičnih interneurona hipokampusa. Istraživači su otkrili da je gubitak Nav1.1 kanala bio dovoljan da izazove epilepsiju i preranu smrt koja se vidi kod Dravetinog sindroma.
Prvi znakovi i simptomi ovog sindroma pojavljuju se otprilike u isto vrijeme kao i kod normalnih dječijih vakcinacija, što neke navodi na pomisao da je vakcina uzrok. Međutim, ovo je vjerovatno nespecifičan odgovor na groznicu, jer vakcinacija često izaziva groznicu, poznato je da je groznica povezana s napadajima kod osoba s ovim sindromom. Kod nekih pacijenata koji su tvrdili da su vakcinom uzrokovane encefalopatijom, kasnije je, nakon testiranja, utvrđeno da imaju Dravetin sindrom.
Genetika Genotipsko objašnjenje poremećaja pronađeno je na specifičnim genima naponski kontroliranih natrijskih kanala poznatih kao SCN1A. Ovaj gen se nalazi na dugom (q) kraku hromosoma 2 na poziciji 24.3 i kodira alfa podjedinicu transmembranskog proteina natrijevog kanala. Mutacija u ovom genu uzrokovat će da pojedinac razvije disfunkcionalni natrijski kanal Nav 1.1, koji je ključan u putu slanja hemijskih signala u mozgu, uzrokujući fenotipsku sliku mioklonske epilepsije kod pojedinca. Ispravno funkcionirajući kanal bi reagovao na razliku napona na membrani i formirao poru kroz koju mogu proći samo natrijevi ioni. Priliv natrija inducira stvaranje akcijskog potencijala privremenom promjenom elektrohemijske ravnoteže ćelije. Kada je gen mutiran, na kraju prevedeni protein nepravilno savija svoj segment pore unutar ćelijske membrane jer ima drugačiju hemiju aminokiselina, što čini kanal neaktivnim. Također je moguće da mutacija smanji broj kanala koje proizvodi pojedinac, što dovodi do razvoja ovog sindroma. Obje disfunkcije, nepravilno savijanje ili transkripcija manje količine proteina, mogu uzrokovati Dravetin sindrom.
Svakako je gen SCN1A klinički najrelevantniji; najveći broj mutacija povezanih s DS-om, koje su do sada okarakterizirane, javlja se u ovom genu. Tipično, misens mutacija u S5 ili S6 segmentu pore natrijskog kanala rezultira gubitkom funkcije kanala i razvojem Dravetinog sindroma. Heterozigotno nasljeđivanje SCN1A mutacije je sve što je potrebno za razvoj defektnog natrijskog kanala; pacijenti sa Dravetinim sindromom će i dalje imati jednu normalnu kopiju gena.
Dravetin sindrom je povezan sa mutacijama u genu SCN1A, ali se može naći i kod pacijenata sa drugim mutacijama. Slično tome, prisustvo mutacije u genu SCN1A ne znači nužno da pacijent ima Dravetin sindrom. SCN2A: Ovaj gen kodira alfa-2 podjedinicu natrijskog ionskog kanala (Nav1.2). Ekspresija ovog gena se povećava tokom djetinjstva (za razliku od SCN1A, koji dostiže vrhunac između 7. i 9. mjeseca) i prvenstveno se proizvodi u neuronima hipokampusa. Mutacije u genu SCN2A pronađene su kod pacijenata s različitim sindromima, za razliku od mutacija SCN1A, pacijenti često reaguju na blokatore natrijevih kanala. SCN8A: Ovaj gen kodira alfa-8 podjedinicu (Nav1.6) i primarno se eksprimira u ekscitacijskim neuronima (za razliku od SCN1A, koji je inhibitorni). Klinička slika se razlikuje od Dravetinog sindroma, a pacijenti ponekad doživljavaju epilepsijske grčeve (što se obično ne primjećuje kod Dravetinog sindroma), manje su podložni napadima povezanim s groznicom, uglavnom nemaju mioklonske napade i često reaguju na blokatore natrijevih kanala. SCN9A: Ovaj gen kodira alfa-9 podjedinicu (Nav1.7), koja se eksprimira u ćelijama ganglija dorzalnog korijena, neuroendokrinim ćelijama i glatkim mišićima. Mutacije u ovom genu uzrokuju senzorne poremećaje, uključujući abnormalnu reakciju na bol. Kod nekih osoba s Dravetinim sindromom utvrđene su mutacije u genu SCN9A, ali u tim slučajevima vjerovatno postoji poligenskiji uzrok Dravetinog sindroma. SCN1B: Ovaj gen kodira beta-1 podjedinicu natrijskog ionskog kanala, koja regulira ulazak natrijskog kanala na vanjsku stranu ćelijske membrane. Mutacije u genu SCN1B pronađene su kod nekoliko pacijenata sa generalizovanom epilepsijom sa febrilnim napadima plus (GEFS+), ali vrlo malo sa Dravetinim sindromom. PCDH19: Ovaj gen, koji se nalazi na X hromosomu, kodira protokaderin 19, protein koji pomaže neuronima da se međusobno prianjaju dok migriraju kako bi formirali mreže i prepoznali druge ćelije. Budući da muškarci posjeduju samo jednu kopiju X hromosoma, čak i ako se ova mutacija dogodi kod muškaraca, ona stvara tip ćelije koja sadrži funkcionalni protokaderin 19, tako da ne nastaju problemi. Međutim, vjeruje se da su žene (koje imaju dva X hromosoma) pogođene kada je jedna kopija mutirana, a druga normalna. Stoga se generiraju dvije različite populacije ćelija koje sadrže protokaderin 19, a vjeruje se da njihove abnormalne interakcije uzrokuju simptome bolesti. Epilepsija s mentalnom retardacijom ograničena na žene (EFMR) je zaseban sindrom koji prvenstveno pogađa žene, iako u nekoliko aspekata oponaša i podsjeća na Dravetin sindrom. Početak napadaja je kasnije kod ove epilepsije (u prosjeku oko 11 mjeseci u odnosu na prosjek od šest mjeseci kod ovog sindroma), fotosenzitivnost je rjeđa, klasteri napadaja su češći i reaguju na steroide, pristup koji se ne koristi kod Dravetinog sindroma. GABRA1: GABA je primarni neurotransmiter. Receptori na neuronima koji prihvataju ovaj neurotransmiter nazivaju se "GABR" (R za receptor) i podijeljeni su u dvije grupe: A i B. GABRA1 kodira alfa-1 receptor, a mutacije se nalaze kod nekoliko epilepsija, uključujući epilepsiju izostanka u djetinjstvu, juvenilnu mioklonsku epilepsiju i genetički generaliziranu epilepsiju. Neki slučajevi Draveting sindroma povezani su s mutacijama u genu GABRA1. GABRG2: Ovaj gen kodira GABA gama-2 receptor, a mutacije su pronađene kod pacijenata s generaliziranom epilepsijom s febrilnim napadajima plus (GEFS+), kao i kod nekih pacijenata s Dravetinim sindromom. STXBP1: Ovaj gen kodira protein 1 koji veže sintaksin, a koji je uključen u proces fuzije vezikula (vrećica koje sadrže tvari poput neurotransmitera) ćelije s membranom. Stoga, mutacije u ovom genu mogu utiati na sposobnost ćelije da oslobađa neurotransmitere. Mutacije su pronađene kod pacijenata s Ohtahara sindromom, Westovim sindromom i nespecifičnim epilepsijama s varijabilnim komponentama intelektualnr invalidnosti i poremećaja kretanja. HCN1: Ovaj gen kodira neselektivni kanal pozitivnih iona (koji omogućava prolaz kalcija, kalija i drugih pozitivnih iona), a mutacije općenito rezultiraju dobitkom funkcije. Kod nekih pacijenata s Dravetinim sindromom s mutacijom HCN1, prezentacija je slična klasičnom ovom sindromu. CHD2: Ovaj gen kodira protein 2 koji veže DNK hromodomensku helikazu, a koji modificira ekspresiju gena. Svi pacijenti kojima je dijagnosticiran Dravetin sindrom s mutacijama CHD2 započeli su epilepsiju kasnije nego inače (u dobi od jednu, dvije i tri godine), što se općenito čini uobičajenom karakteristikom mutacija CHD2.- KCNA2: Ovaj gen kodira odgođeni kalijski kanal koji pomaže neuronu da se repolarizira nakon aktivacije. Pacijenti za koje se vjeruje da imaju Dravetin sindrom s ovom mutacijom uspjeli su ostati bez napadaja u odrasloj dobi, rezultat koji se često ne postiže kod klasičnog Dravetinog sindroma.
Dijagnoza Prema Fondaciji za Dravetin sindrom, dijagnostički kriteriji za DS zahtijevaju da pacijent ima nekoliko sljedećih simptoma: Pojava napadaja u prvoj godini života kod inače zdravog dojenčeta Početni napadi su obično produženi i generalizirani ili unilateralni Prisustvo drugih vrsta napadaja (npr. mioklonični napadi) Napadi povezani s groznicom zbog bolesti ili vakcinacije Napadi izazvani produženim izlaganjem toplim temperaturama Napadi kao odgovor na jako osvjetljenje ili određene vizualne obrasce U početku normalni EEG, a kasnije EEG-ovi sa usporavanjem i teškim generaliziranim polišiljcima Normalan početni razvoj nakon čega slijedi spori razvoj tokom prvih nekoliko godina života Određeni stepen hipotonije Nestabilan hod i problemi s ravnotežom Pronacija skočnog zgloba i ravna stopala, i/ili razvoj pogrbljenog hoda s godinama Napomena U gornjoj specifikaciji simptoma termin 'napad/napadaj odnoi s na epilepsijski napad. Liječenje Napadi kod Dravetinog sindroma mogu biti teški za upravljanje, ali se mogu smanjiti antikonvulzivnim lijekovima kao što su klobazam, stiripentol, topiramat i valproat. Budući da se tok poremećaja razlikuje od osobe do osobe, protokoli liječenja mogu varirati. Prehrana bogata mastima i siromašna ugljikohidratima također može biti korisna, poznata kao ketogena dijeta. Iako prilagodbe prehrane mogu pomoći, one ne uklanjaju simptome. Dok se ne otkrije bolji oblik liječenja ili lijeka, osobe s ovom bolešću imat će mioklonsku epilepsiju do kraja života.