Kongenitalna generalizirana lipodistrofija (također poznata kao Berardinelli-Seipova lipodistrofija) je izuzetno rijetko autosomno recesivno stanje, koje karakterizira ekstremni nedostatak masti u potkožnom tkivu. To je tip poremećaja lipodistrofija gdje veličina gubitka masti određuje težinu metaboličkih komplikacija. Prijavljeno je samo 250 slučajeva ovog stanja, a procjenjuje se da se javlja kod 1/10 miliona ljudi širom svijeta.
Prezentacija Kongenitalna generalizirana lipodistrofija (KGL) je rijedak autosomno recesivni poremećaj koji se manifestira insulin|insulinskom rezistencijom, odsustvom potkožnog masnog tkiva i mišićnom hipertrofijom. Homozigotne ili složene heterozigotne mutacije u četiri gena povezane su s četiri podtipa CGL-a. Stanje se javlja u ranom djetinjstvu s ubrzanim linearnim rastom, brzim starenjem kostiju i velikim apetitom. Kako dijete odrasta, acanthosis nigricans (hiperpigmentacija i zadebljanje kože) će se početi manifestirati po cijelom tijelu - uglavnom u vratu, trupu i preponama. Poremećaj također ima karakteristične osobine poput hepatomegalije ili uvećane jetre koja nastaje zbog masnoće i može dovesti do ciroze, mišićne hipertrofije, nedostatka masnog tkiva, splenomegalija, hirzutizma (prekomjerne dlakavosti) i hipertrigliceridemija. Masna jetra i hipertrofija mišića nastaju zbog činjenice da se lipidi umjesto toga skladište u tim područjima; dok su kod zdrave osobe lipidi ravnomjernije raspoređeni po tijelu potkožno. Odsustvo masnog tkiva tamo gdje se normalno nalaze uzrokuje da tijelo skladišti masti u preostalim područjima. Uobičajeni kardiovaskularni problemi povezani s ovim sindromom su srčana hipertrofija i arterijska hipertenzija (visok krvni pritisak).< Ovaj poremećaj može uzrokovati i metabolički sindrom. Većina osoba s ovim poremećajem također ima istaknutu pupčanu ili umbilikusnu kilu. Pacijenti će često imati i akromegaliju s povećanjem ruku, stopala i vilice. Nakon puberteta mogu se razviti dodatni simptomi. Kod žena se mogu razviti klitoromegalija i sindrom policistastih jajnika. Ovo narušava plodnost žena, a postoji samo nekoliko dokumentiranih slučajeva uspješnih trudnoća kod žena s CGL-om. Međutim, plodnost muškaraca s ovim poremećajem nije pogođena.
Razlike između tipova 1 i 2 Postoje razlike u tome kako bolest pogađa pacijente s tipom 1 i tipom 2. Pacijenti s tipom 1 i dalje imaju mehaničko masno tkivo, dok pacijenti s tipom 2 nemaju nikakvo masno tkivo, uključujući mehaničko. Kod pacijenata s tipom 2 postoji veća vjerovatnoća psihomotorne retardacije i intelektualnog oštećenja.
Genetka
OMIM Tip Genski lokus CGL1 AGPAT2 at 9q34.3 CGL2 BSCL2 at 11q13 CGL3 CAV1 na hromosomu 7 pozicija 7q31.1 CGL4 PTRF na 17q21
Mehanizam
Tip 1 Kod osoba sa CGL-om tipa 1, poremećaj je uzrokovan mutacijom na genu AGPAT2 koji kodira 1-acilglicerol-3-fosfat O-aciltransferazu 2 i nalazi se na 9q34.3. Ovaj enzim katalizira acilaciju lizofosfatidne kiseline da bi se formirala fosfatidna kiselina, koja je važna u biosintezi masti. Ovaj enzim je visoko eksprimiran u masnom tkivu, pa se može zaključiti da kada je enzim defektan u CGL-u, lipidi se ne mogu skladištiti u masnom tkivu.
Tip 2 Kod osoba koje imaju CGL tipa 2, dolazi do mutacije u genu BSCL2 koji kodira protein seipin i nalazi se na poziciji 11q13. Ovaj gen kodira protein, seipin, čija funkcija nije poznata. Ekspresija iRNK za protein seipin je visoka u mozgu, a niska u masnom tkivu. Osim toga, pacijenti koji imaju mutacije u ovom proteinu imaju veću incidenciju mentalne retardacije i nemaju mehanički aktivno masno tkivo, koje je prisutno kod osoba sa AGPAT2 mutacijama.
Tip 3 CGL tipa 3 uključuje mutaciju u genu CAV1. Ovaj gen kodira protein caveolin, koji je protein skeletne membrane. Ovaj protein ima ulogu u regulaciji lipida. Visoki nivoi Cav1 se normalno eksprimiraju u adipocitima. Stoga, kada gen CAV1 mutira, adipociti nemaju Cav1 i nisu u stanju pravilno regulisati nivoe lipida.
Tip 4 Mutacijau genu PTRF uzrokuje CGL tipa 4. Ovaj gen kodira protein koji se zove polimeraza I i faktor oslobađanja transkripta. Neke od uloga koje PTRF produkt ima su stabilizacija i pomoć u formiranju kaveola. Dakle, mehanizam je sličan tipu 3, po tome što kaveole nisu u stanju da se pravilno formiraju i obavljaju svoju ulogu u regulaciji lipida u oba slučaja. Tipovi 3 i 4 su dvije različite mutacije, ali dijele zajednički defektni put.
Dijagnoza Medicinska dijagnoza CGL-a može se postaviti nakon posmatranja fizičkih simptoma bolesti: lipoatrofija (gubitak masnog tkiva) koji utiče na trup, udove i lice; hepatomegalija; akromegalija; insulinska rezistencija; i visoki nivoi triglicerida u serumu]. Genetičko testiranje također može potvrditi bolest, jer mutacije u genu AGPAT2 ukazuju na CGL1, mutacija u genu BSCL2 ukazuje na CGL2, a mutacije u genima CAV1 i PTRF ukazuju na CGL3, odnosno CGL4. Fizička dijagnoza CGL-a je lakša, jer se pacijenti sa CGL-om mogu prepoznati od rođenja zbog izrazito mišićavog izgleda, što je uzrokovano odsustvom potkožnog masnog tkiva.
Pacijenti sa CGL3 imaju koncentracije kreatin-kinaza u serumu (krvi) mnogo veće od normalnih (2,5 do 10 puta veće od normalne granice). Ovo se može koristiti za dijagnosticiranje pacijenata sa tipom 3 i njihovo razlikovanje od CGL 1 i 2 bez mapiranja njihovih gena. Osim toga, pacijenti sa CGL3 imaju nizak mišićni tonus u poređenju sa drugim pacijentima sa CGL-om.
Liječenje Metformin je glavni lijek koji se koristi za liječenje, jer se obično koristi kod pacijenata sa hiperglikemijom. Metformin reduces appetite and improves symptoms of hepatic steatosis and polycystic ovary syndrome. Leptin se također može koristiti za preokretanje insulinske rezistencije i jetrene steatoze, za smanjenje unosa hrane i smanjenje nivoa glukoze u krvi.
Dijeta Pacijenti sa CGL-om moraju se pridržavati stroge dijete doživotno, jer će im prekomjerni apetit uzrokovati prejedanje. Unos ugljikohidrata treba ograničiti kod ovih pacijenata. Da bi se izbjegla hilomikronemija, pacijenti sa CGL-om sa hipertrigliceridemijom trebaju imati dijetu s vrlo niskim udjelom masti. Pacijenti sa CGL-om također trebaju izbjegavati ukupne proteine, trans masti i jesti velike količine rastvorljivih vlakana, kako bi izbjegli visok nivo holesterola u krvi.
Historija Kongenitalna generalizirana lipodistrofija, poznata i kao Berardinelli-Seipova lipodistrofija, prvi put je opisana 1954. godine od strane Waldemara Berardinellija u Brazilu. i nezavisno 1959. od strane Martin Fredrik Seip Martina Fredrika Seipa u Norveškoj. Gen za CGL tip 1 identificiran je kao AGPAT2 na hromosomu 9, pozicija q34, a kasnije je gen za CGL tipa 2 identificiran kao BSCL2 na hromosomu 11, pozicija q13. Nedavno je CGL tipa 3 identificiran kao zaseban tip CGL-a, koji je identificiran kao mutacija u genu CAV1. Zatim je zaseban CGL tipa 4 identificiran kao mutacija u genu PTRF.
Također pogledajte Lipodistrofija Porodična parcijalna lipodistrofija Popis kožnih stanja Kožna lezija Seipin
Reference
Vanjski linkovi GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Berardinelli-Seip Congenital Lipodystrophy
Kategorija:Stanja potkožnog masnog tkiva Kategorija:Rijetki sindromi