Alfa sekretaze su porodica proteolitskih enzima koji cijepaju proteinski prekursor amiloida (APP) u njegovom transmembranskom području. Konkretno, alfa sekretaze cijepaju unutar fragmenta koji dovodi do peptida amiloid beta povezanog s Alzheimerovom bolešću kada APP umjesto toga obrađuju beta sekretaza i gama sekretaza. Put alfa-sekretaze je predominantni put obrade APP-a. Stoga, cijepanje alfa-sekretaze sprječava stvaranje amiloida beta i smatra se dijelom neamiloidogenog puta u obradi APP-a. Alfa sekretaze su članovi porodice ADAM ('dezintegrinski i metaloproteinazni domen'), koje se eksprimiraju na površinama ćelija i usidrene su u ćelijskoj membrani. Nekoliko takvih proteina, posebno ADAM10, identificirani su kao proteini koji posjeduju alfa-sekretaznu aktivnost. Nakon cijepanja alfa-sekretazama, APP oslobađa svoj vanćelijski domen - fragment poznat kao APPsα - u vanćelijsko okruženje u procesu poznatom kao otpuštanje ektodomena.
centre|450px|thumb|Cijepanje APP-a putem alfa, beta i gama sekretaze; definirane funkcije na APP-u su obojene
ADAM10 se sastoji od dva proteinska domena, dezintegrinskog domena i prodomene; međutim, za obradu APP-a potreban je samo prodomen. Drugi ADAM proteini, ADAM17 (također zvani TACE, enzim za konverziju faktora tumorske nekroze-α),Detlev Ganten, Aloys Greither : Molekularmedizinische Grundlagen von altersspezifischen Erkrankungen, 2004, Springer-Verlag, ADAM9, I ADAM19 također su identificirane kao alfa sekretaze; vanćelijska ekspresija mutantnog ADAM9 (također poznatog kao MDC9 ili meltrin gama) kojem nedostaje membranski sidreni domen predložena je kao jedno od mnogih mogućih sredstava za prevenciju i liječenje Alzheimerove bolesti korištenjem puta alfa sekretaze. U ćelijama su uočena dva različita modaliteta aktivnosti alfa-sekretaze; konstitutivna aktivnost se javlja uglavnom na površini ćelije i nezavisna je od regulatornih mehanizama unutar ćelije, dok se regulisana aktivnost javlja uglavnom u Golgijevom aparatu i zavisi od aktivnosti protein kinaze C. Smatra se da aktivnost alfa-sekretaze u Golgijevom aparatu direktno konkuriše beta-sekretaznom putu za APP supstrate tokom sazrijevanja membranskih proteina. Cijepanje ćelijske površine alfa sekretazom je vrlo brzo nakon što APP dostigne površinu ćelije.
Aktivnost alfa sekretaza je implicirana u regulaciji učenja i formiranja pamćenja. Oslobađanje APPsα ektodomena ima neurotrofne efekte koji djeluju protiv apoptotske signalizacije i podstiču formiranje sinapsi, procese koji su pojačano regulirani kada je ADAM10 prekomjerno eksprimiran. Također je uočeno da je aktivnost alfa sekretaze pojačana kao odgovor na signalizaciju peptida PACAP.
Srodne alfa-sekretaze, uključujući ADAM10, također su uključene u slične događaje sazrijevanja za druge transmembranske proteine kao što su proteini MHC klasa I . Nedavni dokazi ukazuju na to da se neki takvi proteini prvo obrađuju u ektodomene pomoću alfa sekretaza, a potom ih cijepa druga proteaza povezana s Alzheimerovom bolešću kompleks, gama sekretaza u svom presenilin-kompleksiranom obliku. Notch signalni put ima mnogo sličnosti s APP obradom i djelomično ga regulira ADAM10.
Reference
Kategorija:Alzheimerova bolest Kategorija:Membranski proteini Kategorija:EC 3.4.24 Kategorija:Enzimi